Лозартан-АКОС таб. п/пл. об. 12,5мг №30 Биоком

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с сероватым оттенком цвета круглые, двояковыпуклые. Допустима незначительная шероховатость поверхности. Цвет таблеток на изломе - белый или белый с желтоватым оттенком.

Состав

Одна таблетка содержит:

действующее вещество: лозартан калия - 12,5 мг

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный), целлюлоза микро-кристаллическая, кроскармеллоза натрия (примеллоза), кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат.

состав оболочки: г - Опадрай II белый (поливиниловый спирт (Е1203), титана диоксид (Е 171), макрогол (полиэтиленгликоль) (Е1521), тальк (Е553b)), эмульсия симетикона 30 % (вода, полидиметилсилоксан, полиэтиленгликоль сорбитан тристеарат, метилцеллюлоза, силикагель);

Фармакотерапевтическая группа

ангиотензина II рецепторов антагонист

Фармакодинамика

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с сероватым оттенком цвета круглые, двояковыпуклые. Допустима незначительная шероховатость поверхности. Цвет таблеток на изломе - белый или белый с желтоватым оттенком.

Состав

Одна таблетка содержит:

действующее вещество: лозартан калия - 12,5 мг

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный), целлюлоза микро-кристаллическая, кроскармеллоза натрия (примеллоза), кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат.

состав оболочки: г - Опадрай II белый (поливиниловый спирт (Е1203), титана диоксид (Е 171), макрогол (полиэтиленгликоль) (Е1521), тальк (Е553b)), эмульсия симетикона 30 % (вода, полидиметилсилоксан, полиэтиленгликоль сорбитан тристеарат, метилцеллюлоза, силикагель);

Фармакотерапевтическая группа

ангиотензина II рецепторов антагонист

Фармакодинамика

Лозартан является специфическим АРА II (подтип AT1) для приема внутрь. Не подавляет кининазу II - фермент, который катализирует реакцию превращения ангиотензина І в ангиотензин II.

Ангиотензин II избирательно связывается с AT1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, надпочечниках, почках и сердце), и выпол-няет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высво-бождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует разрастание гладкомышеч-ных клеток. Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е 3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. Лозартан избирательно связывается с AT1-рецепторами, не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) - кининазу II, и, соответ-ственно, не препятствует разрушению брадикинина, поэтому побочные эффекты, опо-средованно связанные с брадикинином (например, ангионевротический отек), возникают достаточно редко.

При применении лозартана отсутствие влияния отрицательной обратной связи на секре-цию ренина приводит к повышению активности ренина плазмы крови. Повышение ак-тивности ренина приводит к повышению ангиотензина II в плазме крови. Однако анти-гипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы крови со-храняются, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. Лозар-тан и его активный метаболит обладают большим сродством к рецепторам ангиотензина I, чем к рецепторам ангиотензина II. Активный метаболит в 10-40 раз активнее лозарта-на.

После однократного приема внутрь антигипертензивное действие (снижается систоличе-ское и диастолическое артериальное давление (АД)) достигает максимума через 6 часов, затем в течение 24 часов постепенно снижается.

Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-6 недель после начала приема препарата.

У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) без сопутствующего сахарного диабета с протеинурией (более 2 г/сутки), применение препарата достоверно снижает протеину-рию, экскрецию альбумина и иммуноглобулина G.

Стабилизирует концентрацию мочевины в плазме крови. Не влияет на вегетативные ре-флексы и не оказывает длительного воздействия на концентрацию норадреналина в плазме крови.

Лозартан в дозе 150 мг в сутки не влияет на концентрацию триглицеридов, общего холе-стерина и холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови у пациентов с АГ. В этой же дозе лозартан не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак.

Фармакокинетика

Всасывание

При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при «пер-вичном прохождении» через печень с образованием активного карбоксилированного ме-таболита и неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана в таблетиро-ванной форме составляет приблизительно 33 %. Средние максимальные концентрации (Cmax) лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответ-ственно. При приеме лозартана в процессе обычного приема пищи клинически значимо-го влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) не менее чем на 99 %. Объем распределения лозартана составляет 34 л. Ис-следования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через гематоэн-цефалический барьер.

Метаболизм

Примерно 14 % дозы лозартана при внутривенном введении или при приеме внутрь пре-вращается в его активный метаболит. После приема внутрь или внутривенного введения меченного радиоактивным углеродом лозартана (14С лозартана), радиоактивность цирку-лирующей плазмы крови, прежде всего, обусловлена наличием в ней лозартана и его ак-тивного метаболита. Низкая эффективность превращения лозартана в его активный ме-таболит наблюдалась примерно у 1 % пациентов, участвующих в исследовании.

Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в том числе два основных метаболита, образующихся в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин, соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин, соответственно. При приеме внутрь около

4 % дозы выводится почками в неизмененном виде и около 6 % - в форме активного ме-таболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме внутрь лозартана в дозах до 200 мг.

После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения приблизительно 2 ч и 6-9 ч, соответственно. При режиме дозирования препарата 100 мг 1 раз в сутки не происходит значимого накопления в плазме крови ни лозартана, ни его активного мета-болита.

Выведение лозартана и его метаболитов осуществляется почками и через кишечник с желчью. После приема внутрь 14С лозартана у мужчин около 35 % радиоактивности об-наруживается в моче и 58 % в кале. После внутривенного введения 14С лозартана у муж-чин примерно 43 % радиоактивности обнаруживается в моче и 50 % в кале.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пожилых пациен-тов мужского пола с АГ значимо не отличаются от данных показателей у молодых паци-ентов мужского пола с АГ.

Пол

Значения концентрации лозартана в плазме крови у женщин с АГ в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с АГ. Концентрации активного метаболита у муж-чин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, тем не менее, не имеет клинического значения.

Пациенты с нарушением функции печени

При приеме лозартана внутрь пациентами с легким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались соответственно в 5 и 1,7 раз выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского по-ла.

Пациенты с нарушением функции почек

Концентрации лозартана в плазме крови пациентов с клиренсом креатинина (КК) выше 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с неизмененной функцией почек. Пло-щадь под кривой «концентрация-время» (AUC) лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно в 2 раза больше по сравнению с AUC лозартана у пациен-тов с нормальной функцией почек. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью процедуры гемодиализа.

Показания

• Артериальная гипертензия.

• Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смерт-ности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, про-являющееся совокупным снижением частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда.

• Хроническая болезнь почек у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей протеинурией ? 0,5 г/сутки в качестве антигипертен-зивного средства в составе комплексной терапии.

• Хроническая сердечная недостаточность при неэффективности лечения ингибито-рами АПФ или при непереносимости ингибиторов АПФ. Не рекомендуется переводить пациентов с хронической сердечной недостаточностью и стабильными показателями при приеме ингибиторов АПФ на терапию лозартаном.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

- Беременность и период грудного вскармливания.

- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

- Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функ-ции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

- Одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.

- Наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

- Тяжелые нарушения функции печени (отсутствует опыт применения).

С осторожностью

Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; гипер-калиемия; состояния после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); аор-тальный или митральный стенозы; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; хроническая сердечная недостаточность (ХСН) с сопутствующим нарушением функции почек; тяжелая ХСН (IV функционального класса по классификации NYHA); ХСН с угрожающими жизни аритмиями, ишемическая болезнь сердца; цереброваскулярные за-болевания; первичный гиперальдостеронизм; ангионевротический отек в анамнезе; арте-риальная гипотензия; нарушения водно-электролитного баланса; нарушения функции печени; нарушения функции почек.

Пациентам со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК) (например, получаю-щим лечение большими дозами диуретиков) - может возникать симптоматическая арте-риальная гипотензия.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Лекарственные средства, воздействующие непосредственно на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), могут стать причиной серьезных повреждений и гибели развивающегося плода.

Терапию лозартаном противопоказано начинать во время беременности. Если пациент-кам, планирующим беременность, продолжение терапии лозартаном считается необхо-димым, следует заменить лозартан на альтернативные гипотензивные средства, которые имеют установленный профиль безопасности при применении во время беременности. При установлении факта беременности лечение лозартаном должно быть немедленно прекращено и, если необходимо, назначена альтернативная гипотензивная терапия.

Хотя нет опыта применения лозартана у беременных, доклинические исследования на животных показали, что прием лозартана приводит к развитию серьезных эмбриональ-ных и неонатальных повреждений и гибели плода или потомства. Считается, что меха-низм данных явлений обусловлен воздействием на РААС.

Почечная перфузия у плода, зависящая от развития РААС, появляется во втором три-местре, поэтому риск для плода возрастает, если лозартан применяется во втором или третьем триместре беременности.

Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во втором и третьем триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоции-ровано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход.

Указанные выше нежелательные исходы обычно обусловлены применением лекарствен-ных средств, воздействующих на РААС, во втором и третьем триместрах беременности. Большинство эпидемиологических исследований по изучению развития аномалий плода после применения гипотензивных лекарственных средств в первом триместре беремен-ности не выявили различий между лекарственными средствами, воздействующими на РААС, и другими гипотензивными средствами. При назначении гипотензивной тера-пии беременным важно оптимизировать возможные исходы для матери и плода.

В случае если невозможно подобрать альтернативную терапию взамен терапии лекар-ственными средствами, воздействующими на РААС, необходимо проинформировать па-циентку о возможном риске терапии для плода. Необходимо проведение периодических ультразвуковых исследований с целью оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить прием лозартана, если только он не является жизненно необходимым для матери. В зависимости от недели беременности необходимо проведение соответствующих тестов плода. Пациентки и врачи должны знать, что олигогидрамнион может не выявляться до появления необратимых поврежде-ний плода. Необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, чьи матери при-нимали лозартан во время беременности с целью контроля артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, и существует риск развития возможных небла-гоприятных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует при-нять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его приема для матери.

Способ применения и дозы

Лозартан принимается внутрь вне зависимости от приема пищи.

Лозартан можно принимать в комбинации с другими гипотензивными средствами.

Артериальная гипертензия

Стандартная начальная и поддерживающая доза для большинства пациентов составляет 50 мг лозартана 1 раз в сутки. Максимальный антигипертензивный эффект достигается через 3-6 недель от начала терапии. У некоторых пациентов для достижения большего эффекта доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы 100 мг лозартана

1 раз в сутки.

У пациентов со сниженным ОЦК (например, при приеме больших доз диуретиков) начальную дозу лозартана следует снизить до 25 мг 1 раз в сутки (см. «Особые указа-ния»).

Нет необходимости в подборе начальной дозы для пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе.

Пациентам с заболеванием печени в анамнезе рекомендуется назначать более низкие до-зы лозартана (см. «Особые указания»).

Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертно-сти у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка

Стандартная начальная доза лозартана составляет 50 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем ре-комендуется добавить гидрохлоротиазид в низких дозах или увеличить дозу лозартана до максимальной суточной дозы 100 мг 1 раз в сутки с учетом степени снижения АД.

Хроническая болезнь почек у пациентов с АГ и сахарным диабетом 2 типа с сопут-ствующей протеинурией > 0,5 г/сутки

Стандартная начальная доза лозартана составляет 50 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем дозу лозартана можно увеличить до максимальной суточной дозы 100 мг 1 раз в сутки с уче-том степени снижения АД. Лозартан может быть назначен в комбинации с другими ги-потензивными средствами (например, диуретиками, блокаторами «медленных» кальцие-вых каналов, альфа- и бета-адреноблокаторами, гипотензивными средствами централь-ного действия), инсулином и другими гипогликемическими средствами (например, про-изводными сульфонилмочевины, глитазонами и ингибиторами глюкозидазы).

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Начальная доза лозартана для пациентов с ХСН составляет 12,5 мг 1 раз в сутки. Как правило, доза титруется с недельным интервалом (то есть 12,5 мг/сутки, 25 мг/сутки и 50 мг/сутки, 100 мг/сутки, до максимальной (только для данного показания) дозы 150 мг 1 раз в сутки) в зависимости от индивидуальной переносимости.

Побочные действия

Частота нежелательных явлений (НЯ), указанных ниже, определялась соответственно следующей градации (классификация Всемирной Организации Здравоохранения): очень частые (?10 %); частые (?1 %; <10 %); нечастые (?0,1 %; <1 %); редкие (?0,01 %; <0,1 %); очень редкие (<0,01 %); частота неизвестна: невозможно оценить частоту на основании доступных данных.

В целом лозартан хорошо переносится пациентами. НЯ носят легкий и преходящий ха-рактер и не требуют отмены препарата. Суммарная частота НЯ при приеме лозартана со-поставима с данным показателем при приеме плацебо. В контролируемых клинических исследованиях частота отмены терапии по причине клинически выраженных НЯ соста-вила 2,3 % в группе пациентов, принимавших лозартан, и 3,7 % в группе пациентов, принимавших плацебо.

Артериальная гипертензия:

Нарушения со стороны нервной системы: частые - головокружение; нечастые - сонли-вость, головная боль, нарушение сна.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частые - системное голо-вокружение (вертиго).

Нарушения со стороны сердца: нечастые - ощущение сердцебиения, стенокардия.

Нарушения со стороны сосудов: нечастые - (ортостатическая) гипотензия (включая опо-средованные дозой ортостатические эффекты) (особенно у пациентов со сниженным ОЦК, например, у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности или паци-ентов, получавших лечение высокими дозами диуретиков).

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечастые - боли в области живота, запор.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечастые - кожная сыпь.

Общие расстройства: нечастые - слабость, повышенная утомляемость, отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: частые - гиперкалиемия; редкие - повыше-ние активности аланинаминотрансферазы (обычно проходит после отмены лечения).

Пациенты с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка:

Нарушения со стороны нервной системы: частые - головокружение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частые - вертиго.

Общие расстройства: нечастые - слабость, повышенная утомляемость.

В исследовании LIFE у пациентов без сахарного диабета в анамнезе частота появления новых случаев сахарного диабета была ниже при применении лозартана по сравнению с применением атенолола (p < 0,001). Поскольку в данном исследовании не было группы пациентов, принимавших плацебо, неизвестно, является ли это положительным эффектом лозартана или нежелательным эффектом атенолола.

Артериальная гипертензия и сахарный диабет 2 типа с протеинурией:

Нарушения со стороны нервной системы: частые - головокружение.

Нарушения со стороны сосудов: частые - (ортостатическая) гипотензия (включая опосре-дованные дозой ортостатические эффекты) (особенно у пациентов со сниженным ОЦК, например, у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности или пациентов, получавших лечение высокими дозами диуретиков).

Общие расстройства: нечастые - повышенная утомляемость, слабость.

Лабораторные и инструментальные данные: частые - гиперкалиемия (в клиническом исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нефропатией, гипер-калиемия (> 5,5 ммоль/л) наблюдалась у 9,9 % пациентов, принимавших лозартан, и у 3,4 % пациентов, принимавших плацебо), гипогликемия.

Хроническая сердечная недостаточность:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частые - анемия.

Нарушения со стороны нервной системы: частые - головокружение; нечастые - головная боль; редкие - парестезия.

Нарушения со стороны сердца: редкие - обморок, фибрилляция предсердий, нарушение мозгового кровообращения.

Нарушения со стороны сосудов: частые - (ортостатическая) гипотензия (включая опосре-дованные дозой ортостатические эффекты) (особенно у пациентов со сниженным ОЦК, например, у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности или пациентов, получавших лечение высокими дозами диуретиков).

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: нечастые - одышка, кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечастые - диарея, тошнота, рвота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечастые - крапивница, кожный зуд, кожная сыпь.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частые - нарушения функции по-чек, почечная недостаточность.

Общие расстройства: нечастые - повышенная утомляемость, слабость.

Лабораторные и инструментальные данные: частые - повышение концентрации моче-вины, креатинина и калия в плазме крови; нечастые - гиперкалиемия (часто отмечается у пациентов, принимавших лозартан в дозе 150 мг в сутки вместо 50 мг в сутки).

Пострегистрационное наблюдение:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: редкие - реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, ангионевротический отек (включая ангионевротический отек гортани, лица, губ, глотки и/или языка (вызывающие обструкцию дыхательных путей); у некоторых из этих пациентов в анамнезе были указания на перенесенный ангионевроти-ческий отек при приеме других лекарственных средств, включая ингибиторы АПФ), вас-кулит (включая пурпуру Шенлейн-Геноха).

Нарушения психики: частота неизвестна - депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна - мигрень, дисгевзия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - шум в ушах.

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: частота неизвестна - кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редкие - гепатит; частота неиз-вестна - нарушения функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - крапивница, кожный зуд, кожная сыпь, фотосенсибилизация.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - миалгия, артралгия, рабдомиолиз.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - эрек-тильная дисфункция/импотенция.

Общие расстройства: частота неизвестна - общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - гипонатриемия.

Передозировка

Симптомы: выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической стимуляции.

Лечение: форсированный диурез, симптоматическая терапия; лозартан и его активный метаболит не удаляются из кровотока с помощью гемодиализа.

Лекарственное взаимодействие

В клинических исследованиях по изучению фармакокинетических взаимодействий ле-карственных средств не было выявлено клинически значимых взаимодействий лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином и фенобарбиталом. Ри-фампицин, являясь индуктором метаболизма лекарственных средств, снижает концен-трацию активного метаболита лозартана в крови. В клинических исследованиях было изучено применение двух ингибиторов изофермента Р450 3А4: кетоконазола и эритро-мицина. Кетоконазол не влиял на метаболизм лозартана до активного метаболита после внутривенного введения лозартана. Эритромицин не оказывал клинически значимого эффекта при приеме лозартана внутрь. Флуконазол, ингибитор изофермента Р450 2С9, снижает концентрацию активного метаболита лозартана, однако фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов изофермента Р450 2С9 не изучена. Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента Р450 2С9. Эти данные дают возможность предполагать, что метаболизм лозартана до активного метабо-лита осуществляется изоферментом Р450 2С9, а не изоферментом Р450 3А4.

Одновременное применение лозартана, как и других лекарственных средств, блокирую-щих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, эплереноном, триамтереном, амилоридом), калийсодержащими добав-ками или солями калия может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на выведение натрия, лозартан может снижать выведение лития, поэтому при одновременном применении препаратов лития и АРА II необходимо тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе селективные ин-гибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), могут снижать эффект диуретиков и других гипо-тензивных средств. Вследствие этого антигипертензивный эффект АРА II или ингиби-торов АПФ может быть ослаблен при одновременном применении с НПВП, в том числе с селективными ингибиторами ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием, в том числе принимающих диуретики), получающих терапию НПВП, в том числе селективными ингибиторами ЦОГ-2, одновременное при-менение АРА II или ингибиторов АПФ может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обычно обратимы, поэтому одновременное применение данных лекарственных средств должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

Двойная блокада РААС с применением АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена (ин-гибитор ренина) ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотен-зии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в том числе острой почеч-ной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих од-новременно лозартан и другие лекарственные средства, влияющие на РААС. Одновре-менное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточ-ностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2). Одновременное применение АРА II с ингибито-рами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекоменду-ется у других пациентов.

Особые указания

Реакции гиперчувствительности

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (отек лица, губ, глотки/гортани и/или языка) необходим контроль применения препарата (см. «Побочное действие»).

Эмбриотоксичность

Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во втором и третьем триместре беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоции-ровано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные НЯ у новорож-денных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, по-чечную недостаточность и летальный исход. При установлении факта беременности ло-зартан должен быть сразу отменен (см. «Применение при беременности и в период груд-ного вскармливания»).

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса или сниже-ние объема ОЦК

У пациентов со сниженным ОЦК (например, получающих лечение большими дозами ди-уретиков) может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию та-ких состояний необходимо проводить до назначения лозартана или начинать лечение с более низкой дозы лозартана (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с нару-шением функции почек с сахарным диабетом или без сахарного диабета, поэтому необ-ходимо тщательное наблюдение за данными пациентами. В клинических исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией количество случаев развития гиперкалиемии было больше в группе, принимающей лозартан, чем в группе, принимающей плацебо. Несколько пациентов прекратили терапию в связи с возникшей гиперкалиемией (см. «Побочное действие, Лабораторные показатели»).

Во время лечения лозартаном не рекомендуется принимать калийсберегающие диурети-ки, препараты калия или содержащие калий заменители пищевой соли.

Аортальный или митральный стенозы, гипертрофическая обструктивная кардио-миопатия

Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны назначаться с осторожностью пациентам с аортальным или митральным стено-зами или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания

Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны назначаться с осторожностью пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД у данной группы пациентов может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Как и при применении других лекарственных средств, оказывающих действие на РААС, у пациентов с ХСН и с или без нарушения функции почек существует риск развития тя-желой артериальной гипотензии или острого нарушения функции почек.

Так как отсутствует достаточный опыт применения лозартана у пациентов с сердечной недостаточностью и сопутствующим тяжелым нарушением функции почек, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (IV функционального класса по классификации NYHA), а также у пациентов с сердечной недостаточностью и симптоматическими угрожающими жизни аритмиями, лозартан следует назначать с осторожностью пациен-там данных групп.

Первичный гиперальдостеронизм

Так как у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не наблюдается положительного ответа на терапию гипотензивными средствами, которые действуют пу-тем ингибирования РААС, применение лозартана не рекомендуется у данной группы пациентов.

Нарушение функции печени

Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что концентрация лозар-тана в плазме крови у пациентов с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с нарушением функции печени в анамнезе следует назначать лозартан в более низкой дозе. Отсутствует опыт применения лозартана у пациентов с тяжелыми наруше-ниями функции печени, поэтому препарат не должен применяться у данной группы па-циентов (см. «Фармакологические свойства, Фармакокинетика», «Противопоказания», «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Вследствие ингибирования РААС у некоторых предрасположенных пациентов наблю-дались изменения функции почек, включая развитие почечной недостаточности. Данные изменения почечной функции могут возвращаться к норме после прекращения лечения.

Некоторые лекарственные средства, оказывающие воздействие на РААС, могут увели-чивать концентрацию мочевины в крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единствен-ной почки. Сообщалось о возникновении подобных эффектов при приеме лозартана. По-добные нарушения функции почек могут быть обратимы после отмены терапии. Лозар-тан должен применяться с осторожностью у пациентов с двусторонним стенозом почеч-ных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки.

Особые группы пациентов

Раса

Анализ всей популяции пациентов, включенных в исследование LIFE по изучению вли-яния лозартана на снижение частоты развития основного составного критерия оценки исследования у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка (n = 9193), показал, что способность лозартана по сравнению с атенололом снижать риск развития инсульта и инфаркта миокарда, а также уменьшать показатель сердечно-сосудистой смертности у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка (на 13,0 %, p = 0,021) не распростра-няется на пациентов негроидной расы, хотя оба режима терапии эффективно снижали уровень АД у данных пациентов. В данном исследовании лозартан по сравнению с ате-нололом уменьшал показатель сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности паци-ентов с АГ и гипертрофией левого желудочка всех рас, кроме негроидной (n = 8660, p = 0,003). Однако в данном исследовании пациенты негроидной расы, получавшие атено-лол, имели меньший риск развития основного составного критерия оценки исследования (то есть меньшую комбинированную частоту развития сердечно-сосудистой смертности, инсульта и инфаркта миокарда) по сравнению с пациентами той же расы, принимавши-ми лозартан (p = 0,03).

Дети и подростки

Эффективность и безопасность применения лозартана у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Если у новорожденных, чьи матери принимали лозартан во время беременности, наблю-дается развитие олигурии или артериальной гипотензии, необходимо проведение симп-томатической терапии, направленной на поддержание АД и почечной перфузии. Может потребоваться переливание крови или проведение диализа для предотвращения развития артериальной гипотензии и/или поддержания функции почек.

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования не выявили каких-либо особенностей в отношении безопас-ности и эффективности лозартана у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Не проводилось специальных клинических исследований по оценке влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой. Следует иметь в виду возможность появления сонливости и головокружения, поэтому необходи-мо соблюдать осторожность при выполнении работ, требующих повышенного внимания, особенно в начале лечения, при повышении дозы препарата и при управлении транс-портными средствами.

Температура хранения

от 2℃ до 25℃

Лозартан является специфическим АРА II (подтип AT1) для приема внутрь. Не подавляет кининазу II - фермент, который катализирует реакцию превращения ангиотензина І в ангиотензин II.

Ангиотензин II избирательно связывается с AT1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, надпочечниках, почках и сердце), и выпол-няет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высво-бождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует разрастание гладкомышеч-ных клеток. Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е 3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. Лозартан избирательно связывается с AT1-рецепторами, не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) - кининазу II, и, соответ-ственно, не препятствует разрушению брадикинина, поэтому побочные эффекты, опо-средованно связанные с брадикинином (например, ангионевротический отек), возникают достаточно редко.

При применении лозартана отсутствие влияния отрицательной обратной связи на секре-цию ренина приводит к повышению активности ренина плазмы крови. Повышение ак-тивности ренина приводит к повышению ангиотензина II в плазме крови. Однако анти-гипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы крови со-храняются, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. Лозар-тан и его активный метаболит обладают большим сродством к рецепторам ангиотензина I, чем к рецепторам ангиотензина II. Активный метаболит в 10-40 раз активнее лозарта-на.

После однократного приема внутрь антигипертензивное действие (снижается систоличе-ское и диастолическое артериальное давление (АД)) достигает максимума через 6 часов, затем в течение 24 часов постепенно снижается.

Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-6 недель после начала приема препарата.

У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) без сопутствующего сахарного диабета с протеинурией (более 2 г/сутки), применение препарата достоверно снижает протеину-рию, экскрецию альбумина и иммуноглобулина G.

Стабилизирует концентрацию мочевины в плазме крови. Не влияет на вегетативные ре-флексы и не оказывает длительного воздействия на концентрацию норадреналина в плазме крови.

Лозартан в дозе 150 мг в сутки не влияет на концентрацию триглицеридов, общего холе-стерина и холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови у пациентов с АГ. В этой же дозе лозартан не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак.

Фармакокинетика

Всасывание

При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при «пер-вичном прохождении» через печень с образованием активного карбоксилированного ме-таболита и неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана в таблетиро-ванной форме составляет приблизительно 33 %. Средние максимальные концентрации (Cmax) лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответ-ственно. При приеме лозартана в процессе обычного приема пищи клинически значимо-го влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) не менее чем на 99 %. Объем распределения лозартана составляет 34 л. Ис-следования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через гематоэн-цефалический барьер.

Метаболизм

Примерно 14 % дозы лозартана при внутривенном введении или при приеме внутрь пре-вращается в его активный метаболит. После приема внутрь или внутривенного введения меченного радиоактивным углеродом лозартана (14С лозартана), радиоактивность цирку-лирующей плазмы крови, прежде всего, обусловлена наличием в ней лозартана и его ак-тивного метаболита. Низкая эффективность превращения лозартана в его активный ме-таболит наблюдалась примерно у 1 % пациентов, участвующих в исследовании.

Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в том числе два основных метаболита, образующихся в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин, соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин, соответственно. При приеме внутрь около

4 % дозы выводится почками в неизмененном виде и около 6 % - в форме активного ме-таболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме внутрь лозартана в дозах до 200 мг.

После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения приблизительно 2 ч и 6-9 ч, соответственно. При режиме дозирования препарата 100 мг 1 раз в сутки не происходит значимого накопления в плазме крови ни лозартана, ни его активного мета-болита.

Выведение лозартана и его метаболитов осуществляется почками и через кишечник с желчью. После приема внутрь 14С лозартана у мужчин около 35 % радиоактивности об-наруживается в моче и 58 % в кале. После внутривенного введения 14С лозартана у муж-чин примерно 43 % радиоактивности обнаруживается в моче и 50 % в кале.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пожилых пациен-тов мужского пола с АГ значимо не отличаются от данных показателей у молодых паци-ентов мужского пола с АГ.

Пол

Значения концентрации лозартана в плазме крови у женщин с АГ в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с АГ. Концентрации активного метаболита у муж-чин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, тем не менее, не имеет клинического значения.

Пациенты с нарушением функции печени

При приеме лозартана внутрь пациентами с легким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались соответственно в 5 и 1,7 раз выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского по-ла.

Пациенты с нарушением функции почек

Концентрации лозартана в плазме крови пациентов с клиренсом креатинина (КК) выше 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с неизмененной функцией почек. Пло-щадь под кривой «концентрация-время» (AUC) лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно в 2 раза больше по сравнению с AUC лозартана у пациен-тов с нормальной функцией почек. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью процедуры гемодиализа.

Показания

• Артериальная гипертензия.

• Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смерт-ности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, про-являющееся совокупным снижением частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда.

• Хроническая болезнь почек у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей протеинурией ? 0,5 г/сутки в качестве антигипертен-зивного средства в составе комплексной терапии.

• Хроническая сердечная недостаточность при неэффективности лечения ингибито-рами АПФ или при непереносимости ингибиторов АПФ. Не рекомендуется переводить пациентов с хронической сердечной недостаточностью и стабильными показателями при приеме ингибиторов АПФ на терапию лозартаном.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

- Беременность и период грудного вскармливания.

- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

- Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функ-ции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

- Одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.

- Наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

- Тяжелые нарушения функции печени (отсутствует опыт применения).

С осторожностью

Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; гипер-калиемия; состояния после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); аор-тальный или митральный стенозы; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; хроническая сердечная недостаточность (ХСН) с сопутствующим нарушением функции почек; тяжелая ХСН (IV функционального класса по классификации NYHA); ХСН с угрожающими жизни аритмиями, ишемическая болезнь сердца; цереброваскулярные за-болевания; первичный гиперальдостеронизм; ангионевротический отек в анамнезе; арте-риальная гипотензия; нарушения водно-электролитного баланса; нарушения функции печени; нарушения функции почек.

Пациентам со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК) (например, получаю-щим лечение большими дозами диуретиков) - может возникать симптоматическая арте-риальная гипотензия.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Лекарственные средства, воздействующие непосредственно на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), могут стать причиной серьезных повреждений и гибели развивающегося плода.

Терапию лозартаном противопоказано начинать во время беременности. Если пациент-кам, планирующим беременность, продолжение терапии лозартаном считается необхо-димым, следует заменить лозартан на альтернативные гипотензивные средства, которые имеют установленный профиль безопасности при применении во время беременности. При установлении факта беременности лечение лозартаном должно быть немедленно прекращено и, если необходимо, назначена альтернативная гипотензивная терапия.

Хотя нет опыта применения лозартана у беременных, доклинические исследования на животных показали, что прием лозартана приводит к развитию серьезных эмбриональ-ных и неонатальных повреждений и гибели плода или потомства. Считается, что меха-низм данных явлений обусловлен воздействием на РААС.

Почечная перфузия у плода, зависящая от развития РААС, появляется во втором три-местре, поэтому риск для плода возрастает, если лозартан применяется во втором или третьем триместре беременности.

Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во втором и третьем триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоции-ровано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход.

Указанные выше нежелательные исходы обычно обусловлены применением лекарствен-ных средств, воздействующих на РААС, во втором и третьем триместрах беременности. Большинство эпидемиологических исследований по изучению развития аномалий плода после применения гипотензивных лекарственных средств в первом триместре беремен-ности не выявили различий между лекарственными средствами, воздействующими на РААС, и другими гипотензивными средствами. При назначении гипотензивной тера-пии беременным важно оптимизировать возможные исходы для матери и плода.

В случае если невозможно подобрать альтернативную терапию взамен терапии лекар-ственными средствами, воздействующими на РААС, необходимо проинформировать па-циентку о возможном риске терапии для плода. Необходимо проведение периодических ультразвуковых исследований с целью оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить прием лозартана, если только он не является жизненно необходимым для матери. В зависимости от недели беременности необходимо проведение соответствующих тестов плода. Пациентки и врачи должны знать, что олигогидрамнион может не выявляться до появления необратимых поврежде-ний плода. Необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, чьи матери при-нимали лозартан во время беременности с целью контроля артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, и существует риск развития возможных небла-гоприятных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует при-нять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его приема для матери.

Способ применения и дозы

Лозартан принимается внутрь вне зависимости от приема пищи.

Лозартан можно принимать в комбинации с другими гипотензивными средствами.

Артериальная гипертензия

Стандартная начальная и поддерживающая доза для большинства пациентов составляет 50 мг лозартана 1 раз в сутки. Максимальный антигипертензивный эффект достигается через 3-6 недель от начала терапии. У некоторых пациентов для достижения большего эффекта доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы 100 мг лозартана

1 раз в сутки.

У пациентов со сниженным ОЦК (например, при приеме больших доз диуретиков) начальную дозу лозартана следует снизить до 25 мг 1 раз в сутки (см. «Особые указа-ния»).

Нет необходимости в подборе начальной дозы для пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе.

Пациентам с заболеванием печени в анамнезе рекомендуется назначать более низкие до-зы лозартана (см. «Особые указания»).

Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертно-сти у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка

Стандартная начальная доза лозартана составляет 50 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем ре-комендуется добавить гидрохлоротиазид в низких дозах или увеличить дозу лозартана до максимальной суточной дозы 100 мг 1 раз в сутки с учетом степени снижения АД.

Хроническая болезнь почек у пациентов с АГ и сахарным диабетом 2 типа с сопут-ствующей протеинурией > 0,5 г/сутки

Стандартная начальная доза лозартана составляет 50 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем дозу лозартана можно увеличить до максимальной суточной дозы 100 мг 1 раз в сутки с уче-том степени снижения АД. Лозартан может быть назначен в комбинации с другими ги-потензивными средствами (например, диуретиками, блокаторами «медленных» кальцие-вых каналов, альфа- и бета-адреноблокаторами, гипотензивными средствами централь-ного действия), инсулином и другими гипогликемическими средствами (например, про-изводными сульфонилмочевины, глитазонами и ингибиторами глюкозидазы).

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Начальная доза лозартана для пациентов с ХСН составляет 12,5 мг 1 раз в сутки. Как правило, доза титруется с недельным интервалом (то есть 12,5 мг/сутки, 25 мг/сутки и 50 мг/сутки, 100 мг/сутки, до максимальной (только для данного показания) дозы 150 мг 1 раз в сутки) в зависимости от индивидуальной переносимости.

Побочные действия

Частота нежелательных явлений (НЯ), указанных ниже, определялась соответственно следующей градации (классификация Всемирной Организации Здравоохранения): очень частые (?10 %); частые (?1 %; <10 %); нечастые (?0,1 %; <1 %); редкие (?0,01 %; <0,1 %); очень редкие (<0,01 %); частота неизвестна: невозможно оценить частоту на основании доступных данных.

В целом лозартан хорошо переносится пациентами. НЯ носят легкий и преходящий ха-рактер и не требуют отмены препарата. Суммарная частота НЯ при приеме лозартана со-поставима с данным показателем при приеме плацебо. В контролируемых клинических исследованиях частота отмены терапии по причине клинически выраженных НЯ соста-вила 2,3 % в группе пациентов, принимавших лозартан, и 3,7 % в группе пациентов, принимавших плацебо.

Артериальная гипертензия:

Нарушения со стороны нервной системы: частые - головокружение; нечастые - сонли-вость, головная боль, нарушение сна.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частые - системное голо-вокружение (вертиго).

Нарушения со стороны сердца: нечастые - ощущение сердцебиения, стенокардия.

Нарушения со стороны сосудов: нечастые - (ортостатическая) гипотензия (включая опо-средованные дозой ортостатические эффекты) (особенно у пациентов со сниженным ОЦК, например, у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности или паци-ентов, получавших лечение высокими дозами диуретиков).

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечастые - боли в области живота, запор.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечастые - кожная сыпь.

Общие расстройства: нечастые - слабость, повышенная утомляемость, отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: частые - гиперкалиемия; редкие - повыше-ние активности аланинаминотрансферазы (обычно проходит после отмены лечения).

Пациенты с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка:

Нарушения со стороны нервной системы: частые - головокружение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частые - вертиго.

Общие расстройства: нечастые - слабость, повышенная утомляемость.

В исследовании LIFE у пациентов без сахарного диабета в анамнезе частота появления новых случаев сахарного диабета была ниже при применении лозартана по сравнению с применением атенолола (p < 0,001). Поскольку в данном исследовании не было группы пациентов, принимавших плацебо, неизвестно, является ли это положительным эффектом лозартана или нежелательным эффектом атенолола.

Артериальная гипертензия и сахарный диабет 2 типа с протеинурией:

Нарушения со стороны нервной системы: частые - головокружение.

Нарушения со стороны сосудов: частые - (ортостатическая) гипотензия (включая опосре-дованные дозой ортостатические эффекты) (особенно у пациентов со сниженным ОЦК, например, у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности или пациентов, получавших лечение высокими дозами диуретиков).

Общие расстройства: нечастые - повышенная утомляемость, слабость.

Лабораторные и инструментальные данные: частые - гиперкалиемия (в клиническом исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нефропатией, гипер-калиемия (> 5,5 ммоль/л) наблюдалась у 9,9 % пациентов, принимавших лозартан, и у 3,4 % пациентов, принимавших плацебо), гипогликемия.

Хроническая сердечная недостаточность:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частые - анемия.

Нарушения со стороны нервной системы: частые - головокружение; нечастые - головная боль; редкие - парестезия.

Нарушения со стороны сердца: редкие - обморок, фибрилляция предсердий, нарушение мозгового кровообращения.

Нарушения со стороны сосудов: частые - (ортостатическая) гипотензия (включая опосре-дованные дозой ортостатические эффекты) (особенно у пациентов со сниженным ОЦК, например, у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности или пациентов, получавших лечение высокими дозами диуретиков).

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: нечастые - одышка, кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечастые - диарея, тошнота, рвота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечастые - крапивница, кожный зуд, кожная сыпь.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частые - нарушения функции по-чек, почечная недостаточность.

Общие расстройства: нечастые - повышенная утомляемость, слабость.

Лабораторные и инструментальные данные: частые - повышение концентрации моче-вины, креатинина и калия в плазме крови; нечастые - гиперкалиемия (часто отмечается у пациентов, принимавших лозартан в дозе 150 мг в сутки вместо 50 мг в сутки).

Пострегистрационное наблюдение:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: редкие - реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, ангионевротический отек (включая ангионевротический отек гортани, лица, губ, глотки и/или языка (вызывающие обструкцию дыхательных путей); у некоторых из этих пациентов в анамнезе были указания на перенесенный ангионевроти-ческий отек при приеме других лекарственных средств, включая ингибиторы АПФ), вас-кулит (включая пурпуру Шенлейн-Геноха).

Нарушения психики: частота неизвестна - депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна - мигрень, дисгевзия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - шум в ушах.

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: частота неизвестна - кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редкие - гепатит; частота неиз-вестна - нарушения функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - крапивница, кожный зуд, кожная сыпь, фотосенсибилизация.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - миалгия, артралгия, рабдомиолиз.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - эрек-тильная дисфункция/импотенция.

Общие расстройства: частота неизвестна - общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - гипонатриемия.

Передозировка

Симптомы: выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической стимуляции.

Лечение: форсированный диурез, симптоматическая терапия; лозартан и его активный метаболит не удаляются из кровотока с помощью гемодиализа.

Лекарственное взаимодействие

В клинических исследованиях по изучению фармакокинетических взаимодействий ле-карственных средств не было выявлено клинически значимых взаимодействий лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином и фенобарбиталом. Ри-фампицин, являясь индуктором метаболизма лекарственных средств, снижает концен-трацию активного метаболита лозартана в крови. В клинических исследованиях было изучено применение двух ингибиторов изофермента Р450 3А4: кетоконазола и эритро-мицина. Кетоконазол не влиял на метаболизм лозартана до активного метаболита после внутривенного введения лозартана. Эритромицин не оказывал клинически значимого эффекта при приеме лозартана внутрь. Флуконазол, ингибитор изофермента Р450 2С9, снижает концентрацию активного метаболита лозартана, однако фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов изофермента Р450 2С9 не изучена. Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента Р450 2С9. Эти данные дают возможность предполагать, что метаболизм лозартана до активного метабо-лита осуществляется изоферментом Р450 2С9, а не изоферментом Р450 3А4.

Одновременное применение лозартана, как и других лекарственных средств, блокирую-щих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, эплереноном, триамтереном, амилоридом), калийсодержащими добав-ками или солями калия может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на выведение натрия, лозартан может снижать выведение лития, поэтому при одновременном применении препаратов лития и АРА II необходимо тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе селективные ин-гибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), могут снижать эффект диуретиков и других гипо-тензивных средств. Вследствие этого антигипертензивный эффект АРА II или ингиби-торов АПФ может быть ослаблен при одновременном применении с НПВП, в том числе с селективными ингибиторами ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием, в том числе принимающих диуретики), получающих терапию НПВП, в том числе селективными ингибиторами ЦОГ-2, одновременное при-менение АРА II или ингибиторов АПФ может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обычно обратимы, поэтому одновременное применение данных лекарственных средств должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

Двойная блокада РААС с применением АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена (ин-гибитор ренина) ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотен-зии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в том числе острой почеч-ной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих од-новременно лозартан и другие лекарственные средства, влияющие на РААС. Одновре-менное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточ-ностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2). Одновременное применение АРА II с ингибито-рами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекоменду-ется у других пациентов.

Особые указания

Реакции гиперчувствительности

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (отек лица, губ, глотки/гортани и/или языка) необходим контроль применения препарата (см. «Побочное действие»).

Эмбриотоксичность

Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во втором и третьем триместре беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоции-ровано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные НЯ у новорож-денных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, по-чечную недостаточность и летальный исход. При установлении факта беременности ло-зартан должен быть сразу отменен (см. «Применение при беременности и в период груд-ного вскармливания»).

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса или сниже-ние объема ОЦК

У пациентов со сниженным ОЦК (например, получающих лечение большими дозами ди-уретиков) может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию та-ких состояний необходимо проводить до назначения лозартана или начинать лечение с более низкой дозы лозартана (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с нару-шением функции почек с сахарным диабетом или без сахарного диабета, поэтому необ-ходимо тщательное наблюдение за данными пациентами. В клинических исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией количество случаев развития гиперкалиемии было больше в группе, принимающей лозартан, чем в группе, принимающей плацебо. Несколько пациентов прекратили терапию в связи с возникшей гиперкалиемией (см. «Побочное действие, Лабораторные показатели»).

Во время лечения лозартаном не рекомендуется принимать калийсберегающие диурети-ки, препараты калия или содержащие калий заменители пищевой соли.

Аортальный или митральный стенозы, гипертрофическая обструктивная кардио-миопатия

Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны назначаться с осторожностью пациентам с аортальным или митральным стено-зами или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания

Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны назначаться с осторожностью пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД у данной группы пациентов может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Как и при применении других лекарственных средств, оказывающих действие на РААС, у пациентов с ХСН и с или без нарушения функции почек существует риск развития тя-желой артериальной гипотензии или острого нарушения функции почек.

Так как отсутствует достаточный опыт применения лозартана у пациентов с сердечной недостаточностью и сопутствующим тяжелым нарушением функции почек, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (IV функционального класса по классификации NYHA), а также у пациентов с сердечной недостаточностью и симптоматическими угрожающими жизни аритмиями, лозартан следует назначать с осторожностью пациен-там данных групп.

Первичный гиперальдостеронизм

Так как у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не наблюдается положительного ответа на терапию гипотензивными средствами, которые действуют пу-тем ингибирования РААС, применение лозартана не рекомендуется у данной группы пациентов.

Нарушение функции печени

Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что концентрация лозар-тана в плазме крови у пациентов с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с нарушением функции печени в анамнезе следует назначать лозартан в более низкой дозе. Отсутствует опыт применения лозартана у пациентов с тяжелыми наруше-ниями функции печени, поэтому препарат не должен применяться у данной группы па-циентов (см. «Фармакологические свойства, Фармакокинетика», «Противопоказания», «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Вследствие ингибирования РААС у некоторых предрасположенных пациентов наблю-дались изменения функции почек, включая развитие почечной недостаточности. Данные изменения почечной функции могут возвращаться к норме после прекращения лечения.

Некоторые лекарственные средства, оказывающие воздействие на РААС, могут увели-чивать концентрацию мочевины в крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единствен-ной почки. Сообщалось о возникновении подобных эффектов при приеме лозартана. По-добные нарушения функции почек могут быть обратимы после отмены терапии. Лозар-тан должен применяться с осторожностью у пациентов с двусторонним стенозом почеч-ных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки.

Особые группы пациентов

Раса

Анализ всей популяции пациентов, включенных в исследование LIFE по изучению вли-яния лозартана на снижение частоты развития основного составного критерия оценки исследования у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка (n = 9193), показал, что способность лозартана по сравнению с атенололом снижать риск развития инсульта и инфаркта миокарда, а также уменьшать показатель сердечно-сосудистой смертности у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка (на 13,0 %, p = 0,021) не распростра-няется на пациентов негроидной расы, хотя оба режима терапии эффективно снижали уровень АД у данных пациентов. В данном исследовании лозартан по сравнению с ате-нололом уменьшал показатель сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности паци-ентов с АГ и гипертрофией левого желудочка всех рас, кроме негроидной (n = 8660, p = 0,003). Однако в данном исследовании пациенты негроидной расы, получавшие атено-лол, имели меньший риск развития основного составного критерия оценки исследования (то есть меньшую комбинированную частоту развития сердечно-сосудистой смертности, инсульта и инфаркта миокарда) по сравнению с пациентами той же расы, принимавши-ми лозартан (p = 0,03).

Дети и подростки

Эффективность и безопасность применения лозартана у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Если у новорожденных, чьи матери принимали лозартан во время беременности, наблю-дается развитие олигурии или артериальной гипотензии, необходимо проведение симп-томатической терапии, направленной на поддержание АД и почечной перфузии. Может потребоваться переливание крови или проведение диализа для предотвращения развития артериальной гипотензии и/или поддержания функции почек.

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования не выявили каких-либо особенностей в отношении безопас-ности и эффективности лозартана у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Не проводилось специальных клинических исследований по оценке влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой. Следует иметь в виду возможность появления сонливости и головокружения, поэтому необходи-мо соблюдать осторожность при выполнении работ, требующих повышенного внимания, особенно в начале лечения, при повышении дозы препарата и при управлении транс-портными средствами.

Температура хранения

от 2℃ до 25℃