Оксалиплатин медак фл.(конц. д/приг. р-ра д/инф.) 5мг/мл 10мл №1 Oncomed Manufacturing A.S./Чехия/Medac/Германия

Способ применения и дозы

Применяется только у взрослых.

Режим дозирования

Адъювантная терапия рака ободочной кишки: внутривенно по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом в течение 12 циклов (6 мес).

Лечение диссеминированного колоректального рака: внутривенно по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом (до прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности).

Метастатический колоректальный рак: внутривенно по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом (до прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности).

Режимы дозирования фторурацила, кальция фолината и бевацизумаба при их комбинации с оксалиплатином см. в инструкциях по применению этих препаратов.

При применении данной комбинации инфузия оксалиплатина всегда должна проводиться после введения бевацизумаба, но предшествовать введению фторурацила.

Лечение рака яичников: внутривенно по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Режимы дозирования фторурацила, кальция фолината при их комбинации с оксалиплатином см. в инструкциях по применению этих препаратов.

Способ применения

Инфузия оксалиплатина всегда должна предшествовать введению фторурацила.

Внутривенная инфузия препарата проводится через инфузионную систему в периферические вены или через центральный венозный катетер одновременно с внутривенной инфузией кальция фолината в 5 % растворе декстрозы в течение 2-6 ч с помощью Y-образной системы для внутривенного введения, подсоединенной непосредственно перед местом введения. Эти два препарата нельзя смешивать в одной инфузионной емкости. Кальция фолинат не должен содержать в своем составе трометамол в качестве вспомогательного вещества и должен разводиться только 5 % раствором декстрозы и никогда не должен разводиться щелочными растворами или растворами натрия хлорида и хлоридсодержащими растворами.

Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной и той же инфузионной емкости с другими препаратами.

В случае экстравазации (попадания инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) введение раствора должно быть немедленно прекращено и начато обычное местное симптоматическое лечение.

При применении оксалиплатина не требуется гипергидратация.

Повторные введения оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 75000/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина Вводимую дозу следует корректировать в зависимости от переносимости.

В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл) после цикла химиотерапии или до начала лечения (перед первым циклом лечения) следующий цикл или первый цикл откладывают до восстановления гематологических параметров до приемлемых значений (до количества нейтрофилов ? 1500/мкл и/или тромбоцитов ? 75000/мкл). До начала лечения и перед каждым следующим циклом необходимо проводить общий анализ крови с определением количества лейкоцитов, лейкоцитарной формулы и тромбоцитов.

При развитии тяжелой/угрожающей жизни диареи, тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов < 1000/мкл), фебрильной нейтропении (лихорадка неизвестного генеза без клинически или микробиологически подтвержденной инфекции; определяется как сочетание нейтропении [абсолютное число лейкоцитов < 1000/мкл] с однократным повышением температуры тела >38,3 °С или устойчивым повышением температуры тела >38 °С в течение более 1 часа), тяжелой тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50000/мкл) введение оксалиплатина должно быть прекращено до улучшения или восстановления этих показателей, и доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена на 25 % в дополнение к каждому снижению дозы фторурацила, требуемому в таком случае.

При возникновении неврологических симптомов (парестезии, дизестезии - проявлений периферической сенсорной нейропатии) исходя из их продолжительности и выраженности рекомендуются следующие изменения режима дозирования оксалиплатина:

- при неврологических симптомах, наблюдающихся у пациента в течение более чем 7 дней, или при сохранении до следующего цикла лечения парестезии без функциональных нарушений, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена

на 25 %;

- при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, введение оксалиплатина должно быть прекращено;

- при уменьшении тяжести неврологических симптомов после отмены оксалиплатина может быть рассмотрен вопрос возобновления лечения.

Пациенты с нарушениями функции почек

Применение оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов с умеренным нарушением функции почек лечение можно начинать с обычной рекомендуемой дозы (см. раздел «Особые указания»). У пациентов с нарушением функции почек легкой степени выраженности коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени

Изменения дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени не требуется. Данные по применению оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Пожилые пациенты

Профиль безопасности оксалиплатина, применяемого в монотерапии или в комбинации с фторурацилом у пациентов старше 65 лет, аналогичен профилю у пациентов моложе 65 лет. Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

Правила приготовления и введения раствора

При приготовлении и введении раствора оксалиплатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

Препарат разбавляют 250 - 500 мл 5 % раствора декстрозы. Концентрация полученного раствора оксалиплатина должна составлять от 0,2 до 0,7 мг/мл; при этом 0,7 мг/мл - наиболее высокая концентрация, применяемая в клинической практике при дозе 85 мг/м2.

Раствор для инфузий следует ввести сразу после приготовления.

Для приготовления раствора препарата должны применяться только рекомендованные растворители.

Нельзя применять препарат неразбавленным.

Нельзя использовать для разбавления препарата или для приготовления инфузионного раствора раствор натрия хлорида и какие-либо растворы, содержащие хлориды.

Не смешивать в одной емкости или в одной инфузионной системе с другими препаратами (в особенности с фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и препаратами кальция фолината, содержащими трометамол в своем составе).

Терапия оксалиплатином может проводиться в сочетании с инфузиями препаратов фолиниевой кислоты (кальция фолината, динатрия фолината), при этом разные препараты не следует смешивать в одной емкости для инфузий. Фолиниевая кислота не должна содержать трометамол, ее следует разводить исключительно 5 % раствором декстрозы, и ни в коем случае не следует использовать растворы, содержащие хлориды или щелочные растворы.

Вводимый раствор препарата должен быть прозрачным и не содержать нерастворенных частиц. В противном случае раствор препарата применять нельзя.

Раствор препарата применяют сразу же после приготовления.

Приготовленный раствор предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор препарата должен быть уничтожен.

Препарат следует вводить внутривенно через центральный или периферический венозный катетер инфузионно в течение 2-6 часов.

В случае экстравазации введение препарата должно быть немедленно прекращено.

Материалы, использованные для приготовления раствора и его введения, и неиспользованные остатки препарата должны быть уничтожены в соответствии с правилами обращения с цитотоксическими препаратами, принятыми в лечебном учреждении.

Руководство по обращению с препаратом

Обращение с этим цитотоксическим препаратом требует со стороны медицинского персонала принятия всех мер предосторожности, гарантирующих защиту работника и его окружения.

Приготовление инъекционных растворов цитотоксических препаратов должно осуществляться квалифицированным специалистом, обладающим знаниями в отношении используемых лекарственных средств, в условиях, гарантирующих целостность препарата, защиту окружающей среды и, в частности, защиту персонала, работающего с лекарственными средствами, в соответствии с правилами, принятыми в лечебном учреждении.

Для данных целей необходима специально выделенная зона подготовки препаратов, в которой запрещено курить, есть и пить. Персонал должен быть обеспечен соответствующими средствами, в частности халатами с длинными рукавами, защитными масками, шапочками, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, контейнерами и мешками для сбора отходов, поверхности в рабочей зоне должны иметь защитное покрытие. С экскрементами и рвотой следует обращаться с осторожностью.

Беременные женщины должны быть предупреждены о необходимости избегать обращения с цитотоксическими веществами.

Разбитая тара является контаминированными отходами, необходимо обращаться с ней с теми же мерами предосторожностями. Контаминированные отходы следует сжигать в жестких контейнерах с соответствующей маркировкой.

В случае контакта концентрата оксалиплатина или инфузионного раствора с кожей следует немедленно и тщательно промыть место контакта водой. В случае контакта концентрата оксалиплатина или инфузионного раствора со слизистыми оболочками необходимо немедленно и тщательно промыть место контакта водой.

Остатки лекарственного препарата а также все материалы, использованные для его разведения и введения, должны быть уничтожены в соответствии со стандартными процедурами лечебного учреждения, принятыми в отношении обращения с цитотоксическими веществами, в соответствии с действующим законодательством, регулирующим утилизацию опасных отходов.

Показания

• адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии (стадия С по классификации Дьюка) после радикальной резекции первичной опухоли (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);

• диссеминированный колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);

• метастатический колоректальный рак (в качестве терапии первой линии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом);

• рак яичников (в качестве терапии второй линии).

Состав

1 мл препарата содержит:

Действующее вещество: оксалиплатин 5 мг

Вспомогательные вещества: вода для инъекций до 1 мл

Противопоказания

• повышенная чувствительность к оксалиплатину, а также к любому другому компоненту препарата;

• миелосупрессия (число нейтрофилов менее 2x109/л и/или тромбоцитов менее 100x109/л) перед первым курсом лечения;

• периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями перед первым курсом лечения;

• тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);

• беременность;

• период грудного вскармливания;

• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

• у пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QT, или у пациентов с предрасполагающими факторами к удлинению интервала QT (например, при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT; при электролитных нарушениях, таких как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия) (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

• при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза (см. разделы «Особые указания» и

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Особые указания

Препарат Оксалиплатин медак должен применяться только в специализированных лечебных учреждениях, лечение препаратом должно проводиться под наблюдением онколога, имеющего опыт проведения цитотоксической химиотерапии.

При лечении оксалиплатином обязателен постоянный контроль развития возможных токсических эффектов.

Регулярно (раз в неделю), а также перед каждым введением препарата Оксалиплатин медак следует проводить контроль содержания форменных элементов в периферической крови и показателей функции почек и печени.

Нарушение функции почек

Необходимы тщательное киническое наблюдение пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек на предмет возможного развития нежелательных реакций и коррекция дозы оксалиплатина в соответствии с проявлениями токсичности (см. раздел «Способ примененя и дозы»).

Реакции гиперчувствительности

Особое наблюдение должно осуществляться за пациентами с аллергическими проявлениями в анамнезе на другие продукты, содержащие платину. В случае возникновения анафилактических проявлений следует немедленно прекратить инфузию и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное назначение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Сообщалось о перекрестных реакциях, иногда смертельных, на все соединения платины.

В случае экстравазации оксалиплатина необходимо немедленно прекратить инфузию и начать обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы

Неврологическую токсичность оксалиплатина необходимо тщательно контролировать, особенно при совместном применении оксалиплатина с другими лекарственными средствами, обладающими специфическими нейротоксическими свойствами. Перед каждым введением и периодически после введения оксалиплатина следует проводить неврологическое обследование.

Пациентам, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 часов.

Периферическая нейропатия

В случае возникновении неврологических симптомов (парестезии, дизэстезии) рекомендуется скорректировать дозу оксалиплатина в зависимости от длительности и тяжести этих симптомов:

- Если симптомы длятся дольше семи дней и создают проблемы, последующую дозу оксалиплатина следует уменьшить с 85 до 65 мг/м2 (при лечении метастатического рака) или 75 мг/м2 (адъювантная терапия);

- Если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м2 (при лечении метастатического рака) или 75 мг/м2 (адъювантная терапия);

- Если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, оксалиплатин необходимо отменить;

- Если указанные симптомы купируются после прекращения терапии оксалиплатином, может быть рассмотрен вопрос возобновления терапии.

Пациентов необходимо проинформировать о возможности устойчивого сохранения симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания лечения. Локализованные умеренные парестезии или парестезии, которые могут мешать функциональной деятельности, могут сохраняться до 3 лет после прекращения лечения по адъювантной схеме.

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ).

Случаи развития СЗОЛ были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии.

СЗОЛ - редкое, обратимое, быстро развивающееся неврологическое нарушение, которое может включать судороги, повышение артериального давления, головную боль, спутанность сознания, слепоту и другие зрительные и неврологические расстройства. Подтверждение диагноза СЗОЛ проводится на основании томографического обследования головного мозга, предпочтительно методом МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, рвота, диарея, обезвоживание и гематологические нарушения

Желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся тошнотой и рвотой, требует проведения профилактического и/или терапевтического противорвотного лечения.

В результате тяжелой диареи и/или рвоты возможно развитие обезвоживания, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации оксалиплатина совместно с фторурацилом.

Сообщалось о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом, при лечении оксалиплатином. В случае кишечной ишемии следует прекратить лечение оксалиплатином и начать соответствующее лечение.

В случае проявления гематологической токсичности (число нейтрофилов < 1,5 х 109/л или тромбоцитов < 50 х 109/л) начало следующего курса терапии следует отложить до тех пор, пока гематологические показатели не восстановятся до приемлемого уровня. Перед началом терапии и перед каждым последующим курсом необходимо проведение полного анализа крови с дифференцировкой лейкоцитов. Подавление функции костного мозга вследствие терапии оксалиплатином может быть аддитивными по отношению к миелосупрессивному воздействию сопутствующей химиотерапии. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупрессией подвержены высокому риску инфекционных осложнений. Сообщалось о случаях сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших лечение оксалиплатином. В случае развития любого из этих явлений оксалиплатин необходимо отменить.

Пациенты должны быть исчерпывающе проинформированы о риске диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и фторурацила, с тем чтобы они в случае этих явлений немедленно обратились к лечащему врачу для проведения соответствующего лечения.

В случае развития мукозита/стоматита в сочетании с нейтропенией или без нее следующее введение оксалиплатина следует отложить до купирования мукозита/стоматита до 1 степени тяжести или менее, и/или до тех пор, пока количество нейтрофилов не восстановится до значения ? 1,5х109/л.

При комбинации оксалиплатина с фторурацилом (с фолиниевой кислотой или без нее) следует проводить коррекцию дозы, обычно принятую в случаях проявлений токсичности, ассоциированной с фторурацилом.

При развитии диареи 4-й степени (по шкале ВОЗ), нейтропении 3-4-й степени (количество нейтрофилов < 1,0х109/л), фебрильной нейтропении (лихорадка неизвестного генеза без клинически или микробиологически подтвержденной инфекции, определяется как сочетание нейтропении (абсолютное число лейкоцитов < 1,0х109/л) с однократным повышением температуры тела >38,3 °С или устойчивым повышением температуры тела >38 °С в течение более 1 часа) или тромбоцитопении 3-4-й степени (количество тромбоцитов < 50х109/л) дозу оксалиплатина следует снизить с 85 до 65 мг/м2 (лечение метастатического колоректального рака) или 75 мг/м2 (адъювантная терапия), в дополнение к необходимому снижению дозы фторурацила.

Легочные расстройства

В случае возникновения таких респираторных симптомов как непродуктивный кашель, хрипы с одышкой или рентгенологически подтвержденные легочные инфильтраты, оксалиплатин следует отменить до тех пор, пока дальнейшие исследования легких не позволят исключить интерстициальное заболевание легких.

Нарушения со стороны крови

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является жизнеугрожающим побочным эффектом (частота его возникновения неизвестна). Оксалиплатин необходимо отменить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение концентрации гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение концентрации сывороточного билирубина, сывороточного креатинина, азота мочевины крови или активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ). При этом почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения терапии и может потребовать применение диализа. Сообщалось о развитии диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС), включая летальные исходы, при лечении оксалиплатином. При развитии ДВС-синдрома необходимо прекратить терапию оксалиплатином и провести соответствующее лечение.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT может увеличивать риск желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», возможно с летальным исходом. Интервал QT следует тщательно контролировать на регулярной основе до и после введения оксалиплатина. У пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QT, или пациентов с предрасполагающими факторами к удлинению интервала QT (например, при одновременном применении оксалиплатина с препаратами, удлиняющими интервал QT, при электролитных нарушениях, таких как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия) оксалиплатин следует применять с осторожностью. В случае развития удлинения интервала QT лечение оксалиплатином необходимо отменить.

Рабдомиолиз

Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов, получавших лечение оксалиплатином, в том числе с летальными исходами. В случае появления боли в мышцах и отечности в сочетании со слабостью, лихорадкой или потемнением мочи, лечение оксалиплатином должно быть прекращено. В случае подтверждения диагноза рабдомиолиза должны быть проведены соответствующие лечебные мероприятия. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с оксалиплатином лекарственных препаратов, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза.

Язвы желудочно-кишечного тракта / язвенное кровотечение в желудочно-кишечном тракте, перфорация

При применении оксалиплатина возможно развитие язвы желудочно-кишечного тракта и ее потенциальных осложнений (таких как кровотечение желудочно-кишечного тракта и перфорация язвы), которые могут привести к летальному исходу. В случае развития язвы желудочно-кишечного тракта лечение оксалиплатином необходимо прекратить, должны быть проведены соответствующие лечебные мероприятия.

Со стороны печени

В случае отклонения от нормы результатов тестов функции печени или развития портальной гипертензии, не являющихся очевидным следствием метастазов в печени, следует учитывать возможность очень редко встречающегося медикаментозного поражения сосудов печени.

Фертильность

В ходе доклинических исследований была выявлена генотоксичность оксалиплатина. В связи с этим пациентам мужского пола, проходящих лечение оксалиплатином, рекомендуется воздержаться от зачатия ребенка и использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания, а также получить консультацию по консервации спермы до начала лечения, поскольку оксалиплатин может оказывать негативное влияние на фертильную функцию, которое может быть необратимым.

Женщинам необходимо воздерживаться от беременности во время лечения оксалиплатином и использовать надежные методы контрацепции во время лечения оксалиплатином и в течение 4 месяцев после его окончания.

Препарат Оксалиплатин медак нельзя вводить внутрибрюшинно, поскольку при таком способе введения возможно развитие перитонеального кровотечения.

При обращении с оксалиплатином должны соблюдаться все обычные рекомендации по обращению с цитотоксическими препаратами. При попадании оксалиплатина на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно и тщательно промыть водой.

Упаковка и форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/мл - 50 мг/10 мл- флакон 10 мл вместе с инструкцией по применению в уп.

Побочные действия

Наиболее частыми побочными эффектами при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом / фолиниевой кислотой (FU/FA) являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, мукозит), системы кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения) и нервной системы (острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В целом, данные побочные явления чаще и с большей степенью тяжести проявляются при сочетании оксалиплатина с FU/FA чем при применении лишь FU/FA.

Частота развития перечисленных ниже побочных эффектов определена в соответствии со

следующей градацией: очень часто (? 1/10); часто (? 1/100,

< 1/10); нечасто (? 1/1000, < 1/100); редко (? 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (на основании имеющихся данных определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/фолиниевой кислотой (данные клинических исследований и постмаркетингового опыта применения)

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции; часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая летальные исходы); нечасто - сепсис (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Очень часто - анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения: - частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении оксалиплатином (85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации с фторурацилом +/- кальция фолинатом по сравнению с монотерапией оксалиплатином в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели, например, возрастает частота анемии (80 % по сравнению с 60 %), частота нейтропении (70 % по сравнению с 15 %), частота тромбоцитопении (80 % по сравнению с 40 %),

- тяжелая анемия (гемоглобин < 8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50000/мкл) возникали с одинаковой частотой (< 5 % пациентов когда оксалиплатин применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом),

- тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 1000/мкл) возникала с большей частотой при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией оксалиплатином (40 % по сравнению с < 3 % пациентов);

часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень);

редко - иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия; диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, включая летальные исходы (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто - аллергия/аллергические реакции, развивающиеся главным образом во время проведения инфузии, иногда с летальным исходом; часто - анафилактические или анафилактоидные реакции, включая бронхоспазм, ощущение болей в грудной клетке, ангиоотек, снижение артериального давления, и анафилактический шок. Данные реакции чаще всего возникают во время инфузии оксалиплатина, однако возможно их отсроченное проявление в течение нескольких часов или даже дней с момента введения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия; часто - дегидратация, гипокальциемия; нечасто - метаболический ацидоз.

Нарушения психики: часто - депрессия, бессонница; нечасто - нервозность.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто:

? Острые нейросенсорные нарушения.

Эти симптомы обычно возникают в конце 2-часовой инфузии оксалиплатина или в течение нескольких часов после введения препарата, самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов. Обычно они выражаются в появлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии. Острый синдром гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1-2 % пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/удушья без каких-либо объективных дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии), ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания). Хотя в таких случаях назначают антигистаминные препараты и бронходилататоры, данные симптомы обычно быстро купируются даже без проведения лечения. Увеличение времени инфузии помогает уменьшить частоту возникновения данных симптомов.

Другие редко встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, как ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями, так и встречающиеся изолированно: птоз; диплопия (двоение изображения); афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемые как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения. Кроме этого, наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия; чувство сдавливания/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.

? Периферическая сенсорная нейропатия, включая дизестезию или парестезию конечностей:

- Лимитирующей токсичностью оксалиплатина является неврологическая токсичность. Она проявляется главным образом в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезией и/или парестезией конечностей с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85 % - 95 % пациентов).

- Длительность этих симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между циклами лечения) возрастает с увеличением количества проведенных циклов терапии. Возникновение болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность, являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина»). Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы 850 мг/м2 (например, 10 циклов) составляет около 10 %, для кумулятивной дозы 1020 мг/м2 (например, 12 циклов) - около 20 %. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения. ? Дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений). ? Головная боль.

Часто - головокружение, моторный неврит, менингизм; редко - дизартрия, выпадение глубоких сухожильных рефлексов, симптом Лермитта, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, нарушение зрения; редко - преходящее снижение остроты зрения; сужение полей зрения, неврит зрительного нерва; преходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - ототоксичность; редко - глухота.

Нарушения со стороны сосудов: часто - кровоизлияния, «приливы», тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, кашель, носовое кровотечение; часто - икота, легочная эмболия; редко - интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом; легочный фиброз (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, диарея, рвота, запор (тяжелые диарея и/или рвота могут вызвать развитие дегидратации, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза, нарушения функции почек, особенно при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом), стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек); боли в животе; часто - диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки; нечасто - кишечная непроходимость, обструкция кишечника; редко - колит (включая псевдомембранозный колит, вызываемый Сlostridium difficile), панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный под названием веноокклюзионной болезни печени, или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - поражение кожи, алопеция; часто - шелушение кожи (ладонно-подошвенный синдром), эритематозная сыпь, сыпь, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боли в спине; часто - артралгия, боль в костях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия, дизурия, изменение частоты мочеиспускания; очень редко - острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте ведения: очень часто - повышенная утомляемость, лихорадка, озноб, тремор из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропенией или без нее) или, возможно, вследствие иммунологических механизмов; астения; боль; реакции в месте введения.

Сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль, гиперемию, отек, тромбоз.

Экстравазация также может приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно при введении оксалиплатина в периферическую вену.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела (при проведении адъювантной терапии); часто - гиперкреатининемия, снижение массы тела (при лечении метастатического рака).

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - падения и связанные с этим травмы.

Пострегистрационный опыт

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - септический шок (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичный лейкоз.

Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна - судороги, цереброваскулярные нарушения ишемического и геморрагического типа.

Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна - удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», возможно с летальным исходом; у пациентов, получающих терапию оксалиплатином в комбинации с фторурацилом и бевацизумабом - острый коронарный синдром включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм, стенокардию. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна - ларингоспазм; пневмония и бронхопневмония, в т.ч. с летальным исходом.

Нарушения со стороны желудочно - кишечного тракта: частота неизвестна - ишемия кишечника (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»); язва желудочнокишечного тракта и ее потенциальные осложнения, такие как язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»); эзофагит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - аллергический васкулит.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - рабдомиолиз (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»).

Фармакотерапевтическая группа

противоопухолевое средство - алкилирующее соединение

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

У пациентов, получавших оксалиплатин в дозе 85 мг/м2 непосредственно перед введением фторурацила, изменения концентрации фторурацила в крови не отмечалось. Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении оксалиплатина совместно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (из-за риска развития тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт»). В случае комбинации с такими лекарственными средствами необходимо тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особые указания»).

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении оксалиплатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза (из-за повышенного риска развития рабдомиолиза, см. раздел «Особые указания»).

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Препарат Оксалиплатин медак фармацевтически несовместим с 0,9 % раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Влияние на способность к управлению автомобилем и другими механизмами

Не изучалось. Однако, применение оксалиплатина увеличивает риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющих на скорость и адекватность реакции и, таким образом, способных снижать способность управлять автомобилем и использовать механизмы. Кроме того, в результате лечения оксалиплатином могут развиться нарушения зрения, в частности, транзиторная потеря зрения. При возникновении вышеперечисленных симптомов следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

В настоящее время отсутствует информация по безопасности применения оксалиплатина у беременных женщин. На основании результатов доклинических исследований предполагается, что оксалиплатин при его применении в терапевтических дозах у человека будет приводить к гибели плода и/или оказывать тератогенное действие, поэтому при беременности применение оксалиплатина противопоказано.

Меры контрацепции у мужчин и женщин

Женщины детородного возраста должны применять надежные меры контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после его окончания, мужчины - во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли оксалиплатин или его метаболиты в грудное молоко. Применение оксалиплатина в период грудного вскармливания противопоказано.

Фармакодинамика

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс 1,2-

диаминоциклогексаном и оксалатной группой. Оксалиплатин обладает широким спектром цитотоксического действия в отношении различных моделей опухолей, включая колоректальный рак человека, проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с фторурацилом наблюдается синергичное цитотоксическое действие.

Исследования механизма действия оксалиплатина, хотя и не до конца оформленные, подтверждают, что водные производные оксалиплатина, образующиеся в результате биотрансформирмации, взаимодействуют с ДНК с образованием меж- и внутритяжевых поперечных мостиков, результатом чего является подавление синтеза ДНК, приводящее к цитотоксическому и противоопухолевому эффектам.

Температура хранения

от 15℃ до 25℃

Фармакокинетика

В организме оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не определяется в неизмененном виде в плазме к концу 2-часовой инфузии, при этом 15 % введенной платины находится в крови, а остальные 85 % быстро распределяются по тканям или выводятся почками. Необратимое связывание платины с эритроцитами и компонентами плазмы приводит к тому, что период полужизни оксалиплатина, связанного с этими матрицами, приближается к периоду полужизни эритроцитов и сывороточного альбумина. После введения в дозе 85 мг/м? каждые 2 недели или 130 мг/м? каждые 3 недели аккумуляции в ультрафильтрате плазмы не наблюдалось, устойчивая концентрация в этой матрице достигалась в течение первого цикла. Межиндивидуальная и внутрииндивидуальная вариабельность, как правило, низкая.

Оксалиплатин подвергается обширной биотрансформации, и в ультрафильтрате плазмы в конце 2-часовой инфузии неизмененный препарат не определяется. В более поздние моменты времени в системном кровотоке обнаруживаются несколько цитотоксичных продуктов биотрансформации платины, включая монохлор-, дихлор- и диаквадиаминоциклогексановую (DACH) платину, вместе с рядом неактивных конъюгатов. Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 часов. К пятому дню около 54 % всей дозы обнаруживается в моче и менее 3 % - в кале. Пациенты с нарушением функции почек

Выведение оксалиплатина достоверно коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Общий плазменный клиренс ультрафильтрующейся платины уменьшается при КК 50-80 мл/мин на 34 %, при КК 30-49 мл/мин - на 57 %, а при КК менее 30 мл/мин - на 79 % по сравнению с таковым при КК более 80 мл/мин. При снижении функции почек также снижаются почечный клиренс ультрафильтрующейся платины и выведение платины почками.

Передозировка

Симптомы: более выраженное проявление побочных эффектов.

Лечение: Антидот к оксалиплатину не известен. Рекомендуется мониторинг гематологических показателей и симптоматическая терапия.