Топирамат таб. п/пл. об. 25мг №28 Канонфарма Продакшн

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Дозировка 25 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Активное вещество: топирамат 25 мг;

Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат 65 мг, крахмал прежелатинизированный 70,5 мг, магния гидроксикарбонат (магния карбонат тяжелый) 30 мг, магния стеарат 1,5 мг, повидон 8 мг;

Состав

пленочной оболочки - Селскоат AQ-02140 6 мг, в том числе: [гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 3,3 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 400) 0,54 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 6000) 0,84 мг, титана диоксид 1,278 мг, краситель солнечный закат желтый 0.042 мг]. Дозировка 100 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Активное вещество: топирамат 100 мг;

Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат 120 мг, крахмал прежелатинизированный 111 мг, магния гидроксикарбонат (магния карбонат тяжелый) 50 мг, магния стеарат 3 мг, повидон 16 мг;

Состав

пленочной оболочки - Селскоат AQ-02140 12 мг, в том числе: [гипромсллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 6,6 мг, макрогол (полиэтилспгликоль 400) 1,080 мг, макрогол (полиэтилснгликоль 6000) 1,68 мг, титана диоксид 2,556 мг, краситель солнечный закат желтый 0,084мг].

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые. На поперечном разрезе белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептическое средство.

АТХ :
N.03.A.X

Фармакодинамика

Топирамат является противоэпилептическим препаратом, относящимся к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Точные механизмы противосудорожного и противомигренозного действия не известны. Уменьшает частоту возникновения повторных потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, блокируя натриевые каналы. Повышает активность у-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГЛМК-рецспторов (в том числе ГАМК[А]-рецепторов), а также модулирует активность самих рецепторов; препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (а-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) - рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-О-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль. Угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы, однако этот эффект не является основным в противоэпилептической активности топирамата. В исследованиях на животных установлено, что
топирамат обладает противосудорожной активностью в тестах с максимальным электрошоком на крысах н мышах. Эффективен па моделях эпилепсии грызунов, включающие тонические судороги, спонтанную эпилепсию крыс, тонико-клонические судороги, обусловленные возбуждением миндалевидного тела или глобальной ишемией.

Фармакокинетика

По сравнению с другими противосудорожными средствами топирамату присущи длинный период полувыведения, линейная кинетика, преимущественный почечный клиренс, низкая связь с белками плазмы и отсутствие клинически значимых метаболитов.

Топирамату не свойственно мощное индуцирующее влияние на микросомальные ферменты печени.
Топирамат допускается принимать независимо от приема пищи. Мониторинг концентрации топирамата не требуется. По результатам клинических исследований взаимосвязь между плазменной концентрацией топирамата и его эффективностью и нежелательными реакциями не установлена.

Всасывание

Топирамат всасывается быстро и эффективно. После приема внутрь 100 мг топирамата средняя максимальная концентрация в плазме (Сmax) у здоровых добровольцев составляет 1,5 мг/мл и достигается в течение 2-3 ч (tmax). После приема 100 мг 14С-мечсного топирамата 81% радиоактивности обнаруживается в моче. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность топирамата.

Распределение

С белками плазмы связывается 13-17% топирамата. Места связывания топирамата на эритроцитах насыщаются при его концентрации в плазме более 4 мг/мл. Объем распределения обратно пропорционален дозе. Объем распределения (после однократного перорального приема 100-1200 мг) составляет 0.55 - 0,8 л/кг, зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; указанное обстоятельство не имеет клинического значения.

Метаболизм

После приема внутрь у здоровых добровольцев метаболизируется около 20% от принятой дозы. Однако у пациентов, принимающих сопутствующую терапию противосудорожными средствами - индукторами микросомальных ферментов печени, метаболизм топирамата увеличивается до 50%. Из плазмы, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы шесть метаболитов, образующихся путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования. Количество каждого метаболита не превышает 3% от общей радиоактивности, обнаруживаемой после введения 14С-топирамата. Два метаболита, обладающие наибольшей структурной схожестью с топираматом, практически не обладают противосудорожной активностью.

Выведение

Неизмененный
топирамат и его метаболиты выводятся почками (не менее 81% от принятой дозы). В течение 4 дней с мочой выводится около 66% неизмененного 14С-топирамата. После приема 50 и 100 мг топирамата два раза в сутки средний почечный клиренс составляет 18 и 17 мл/мин соответственно.
Топирамат подвергается канальцевой реабсорбции, что подтверждается результатами исследования на крысах при одновременном введении пробенецида: отмечалось значительное увеличение почечного клиренса топирамата. После приема внутрь плазменный клиренс топирамата составляет примерно 20-30 мл/мин.

Топирамат обладает низкой межиндивидуальной вариацией плазменных концентраций, т.е. имеет предсказуемую фармакокинетику. При однократном приеме здоровыми добровольцами в дозах 100-400 мг фармакокинетика топирамата линейна, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) увеличивается пропорционально дозе. Время достижения равновесной концентрации у пациентов с нормальной функцией почек составляет 4-8 дней. Средняя Сmax после многократного приема внутрь 100 мг у здоровых добровольцев составляет 6,76 мкг/мл. Средний плазменный период полу выведения после многократного приема 50 и 100 мг топирамата дважды в день составляет 21ч.

При одновременном применении топирамата в дозах 100-400 мг два раза в день с фенитоином или карбамазепином концентрация первого в плазме увеличивалась пропорционально дозе.

У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинииа (КК) <70 мл/мин) плазменный и почечный клиренс топирамата снижается. В связи с этим у таких пациентов возможно повышение равновесной концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Кроме того, пациентам с нарушениями функции почек для достижения равновесной концентрации топирамата в плазме требуется больше времени. Пациентам с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени рекомендуется принимать половину рекомендованной начальной и поддерживающей дозы.
Топирамат хорошо выводится из плазмы с помощью гемодиализа. Длительный гемодиализ может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже необходимого для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого снижения концентрации топирамата в плазме во время гемодиализа, может потребоваться прием дополнительной дозы препарата топирамата. При коррекции дозы следует принимать во внимание:

1) продолжительность гемодиализа,

2) клиренс используемой системы гемодиализа,

3) эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26%. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью следует применять
топирамат с осторожностью.

У пожилых пациентов без заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.

Фармакокинетика топирамата у детей до 12 лет

Фармакокинетика топирамата у детей, так же, как у взрослых, принимающих его в составе комбинированной терапии, линейна, при этом клиренс топирамата не зависит от дозы, а равновесные концентрации в плазме возрастают пропорционально с увеличением дозы. Однако у детей клиренс топирамата повышен, а период полувыведения более короткий. В связи с этим, при одной и той же дозе, в расчете на 1 кг массы тела, концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противосудорожные средства, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентраций топирамата в плазме.

Показания к применению

Эпилепсия.

В качестве средства монотерапии:

Топирамат применяется у взрослых и детей старше 3-х лет с эпилепсией (в том числе у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией).

В составе комплексной терапии:

Тонирамат применяется у взрослых и детей старше 3-х лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Противопоказания

- Гиперчувствительность к компонентам препарата. - Детский возраст до 3-х лет.

С осторожностью

При почечной и печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в анамнезе и в семейном анамнезе), гиперкальциурии.

Беременность и лактация

Фертильность

Исследования на животных не показали снижения фертильности после применения топирамата.

Влияние на фертильность человека не установлено.

Беременность

У мышей, крыс и кроликов
топирамат является тератогеном. Проникает через плацентарный барьер крыс.

Согласно данным реестра беременностей Великобритании и реестра беременности "Противоэпилептическис препараты Северной Америки" у младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию монотерапии в I триместре, повышен риск развития врожденных пороков развития (например, дефекты лицевого черепа, такие как расщелина верхней губы или неба, гипоспадия и аномалия развития различных систем организма). Согласно тому же реестру, при применении во время беременности топирамата в качестве монотерапии частота тяжелых врожденных пороков развития была в три раза выше, чем у сверстников, чьи матери не принимали противосудорожных средств. Кроме того, в группе лечения топираматом по сравнению с контрольной группой повышается вероятность рождения детей с низкой массой тела (<2500 г).

Кроме того, данные учета беременностей и результаты других исследований свидетельствует о том. что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении противосудорожными средствами выше, чем при монотерапии.

Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать надежные методы контрацепции, а также подбирать альтернативные методы лечения.

Период грудного вскармливания

Гопирамат проникает в грудное молоко животных. Способность приникать в грудное молоко человека не изучалась. По результатам ограниченных наблюдений установлено высокое содержание топирамата в грудном молоке. Ввиду того, что многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, необходимо либо прекратить принимать
топирамат, либо прекратить грудное вскармливание, при этом следует принимать во внимание важность препарата для матери.

Способ применения и дозы

Внутрь, не разжевывая, целиком, вне зависимости от приема пищи. Для оптимального контроля эпилептических приступов, рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы. При подборе дозы и темпах ее увеличения следует руководствоваться клинической реакцией пациента. Мониторинг концентрации топирамата для оптимизации терапии лекарственными препаратами нс требуется. В редких случаях может потребоваться коррекция доз фенитоина или карбамазепина при одновременном применении с топираматом. Во избежание развития синдрома "отмены" или увеличения количества судорог у пациентов, независимо от наличия в анамнезе судорог или эпилепсии, противосудорожную терапию, включая
топирамат, следует отменять постепенно. В клинических исследованиях взрослым пациентам с эпилепсией дозу снижали на 50-100 мг в неделю; пациентам, принимавшим
топирамат в дозе до 100 мг/сут для профилактики мигрени, дозу снижали на 25-50 мг в неделю. В клинических исследованиях у детей отмену топирамата

осуществляли на протяжении 2-8 недель.

Монотерапия

При применении в качестве монотерапии необходимо учитывать возможное влияние отмены сопутствующей противосудорожной терапии на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять сопутствующую противосудорожную терапию по соображениям безопасности, рекомендуется снижать дозу сопутствующего лекарственного препарата на одну треть каждые 2 недели. При отмене лекарственных препаратов, являющихся индукторами "печеночных" ферментов, концентрации топирамата в крови будут возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу топирамата можно снизить. Взрослые пациенты в начале проведения монотсрапии должны принимать по 25 мг топирамата 1 раз в сутки перед сном в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25 или 50 мг (суточную дозу делят па два приема). При непереносимости пациентом такого режима повышения дозы можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.

Рекомендуемая доза при монотерапии топираматом у взрослых составляет от 100 мг в сутки до 200 мг в сутки, разделенных на 2 приема, а максимальная суточная доза - 500 мг. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1 г/сут. Детям старше 3-х лет при монотерапии в первую неделю лечения - 0,5-1 мг/кг массы тела в сутки, перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0,5-1 мг/кг в сутки (суточную дозу делят па два приема). Если ребенок не переносит такой режим повышения дозы, то можно повышать дозу более плавно или увеличивать интервалы между повышениями дозы. При подборе дозы и скорости ее повышения необходимо руководствоваться клинической эффективностью.

Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматои у детей в возрасте старше 3-х лет составляет 100 мг/сут в зависимости от клинической эффективности (у детей 6-16 лет она составляет около 2 мг/кг/сут). Максимальная суточная доза для детей с недавно диагностированными парциальными припадками не превышает 500 мг в сутки.

Применение в комбинации с другими противосудорожными препаратами

У взрослых начальная доза - 25-50 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 25-50 мг в 1-2 недели до достижения эффективной дозы. Минимально эффективная доза составляет 200 мг в сутки. Обычно средняя суточная доза составляет от 200 мг до 400 мг и принимается в два приема. Некоторым больным может понадобиться увеличение суточной дозы до максимальной - 1600 мг. У некоторых больших эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки.

Комбинированная противосудорожная терапия у детей старте 3-х лет. Рекомендуемая суммарная дневная доза топирамата в качестве средства дополнительной терапии составляет от 5 до 9 мг/кг и принимается в два приема. Подбор дозы необходимо начать с 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе от 1 до 3 мг/кг в день), на ночь, в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 1 - 3 мг/кг в 1-2 недели и принимать сс в два приема. Дневная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится. В дни проведения гемодиализа
топирамат следует применять дополнительно в дозе, равной Vi суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры). Отменять препарат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков (на 100 мг/нед).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность: Пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется применение половины, рекомендуемой начальной или поддерживающие дозы.

Гемодиализ: В дни проведения гемодиализа
топирамат следует назначать дополнительно в дозе, равной половине суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры гемодиализа).

Печеночная недостаточность: Пациентам с печеночной недостаточностью
топирамат следует применять с осторожностью.

Пожилые: У пожилых пациентов с нормальной функции почек коррекции дозы не требуется.

Побочное действие

Наиболее распространённые нежелательные реакции (с частотой >5% по сравнению с группой плацебо, отмечавшиеся, по крайней мере, в 1 двойном слепом контролируемом исследовании): анорексия, снижение аппетита, замедление умственной деятельности, депрессия, невнятная речь, бессонница, нарушение координации движений, нарушение внимания, головокружение, дизартрия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, вялость, снижение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нарушения зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность, снижсние массы тела.

Дети

Нежелательные реакции, которые по результатам двойных слепых клинических исследований в >2 раза чаще встречались у детей, чем у взрослых: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушение поведения, агрессия, апатия, нарушения засыпания, суицидальные мысли, нарушение внимания, сонливость, нарушение суточного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, общее неудовлетворительное состояние, нарушение походки.

Нежелательные реакции, возникшие в клинических исследованиях исключительно у детей: эозинофилия, психомоторное возбуждение, вертиго, рвота, гипертермия, лихорадка, нарушение обучения.

Нежелательные реакции приведены с распределением но частотам и системам органов. Частоту нежелательные реакции классифицировали следующим образом: очень частые (>1/10), частые (>1/100. <1/10), нечастые (>1/1000 и <1/100), редкие (>1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000), частота неизвестна - по имеющимся данным частоту оценить невозможно.

Инфекции: очень часто - назофарингит*.

Со стороны крови и лимфатической системы:

часто - анемия;

нечасто - лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатиями, эозинофилия; редко - нейтропения*.

Со стороны иммунной системы:

часто - гиперчувствительность;

частота неизвестна - ангионевротический отек*, отек конъюнктивы*.

Со стороны нервной системы:

очень часто - сонливость, головокружение, парестезии;

часто - нарушение координации, нистагм, вялость, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, тремор, амнезия, гипсстезия, извращение вкусовых ощущений, утрата вкусовой чувствительности, нарушение мышления, нарушение речи, когнитивные расстройства, психические нарушения, психомоторные нарушения, судороги, ннтенцнонный тремор, седативное действие;

нечасто - афазия, тонико-клонические припадки по типу "grand mal", сложные парциальные припадки, ощущение жжения (преимущественно па лице и в конечностях), мозжечковый синдром, неуклюжесть, постуральное головокружение, усиленное слюноотделение, дизестезия, дисграфия, дискинезия, дисфазия, "мурашки" по телу, гипогевзия, гипокинезия, периферическая нейропатия, паросмия, предобморочное состояние, повторяющаяся речь, потеря чувствительности, аура, дистония, ступор, обморок, у детей - психомоторная гиперактивность;

редко - апраксия, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции па раздражители, у детей - нарушение циркадного ритма сна.

Психические нарушения:

очень часто - депрессия;

часто - замедленное мышление, спутанность сознания, бессонница, ажитация, беспокойство, раздражительность, дезориентация, нарушение настроения, эмоциональная лабильность, гневливость;

нечасто - апатия, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, нарушение полового возбуждения, дисфемия, ранние пробуждения но утрам, эйфория, слуховые и зрительные галлюцинации, гипоманиакальные состояния, снижение либидо, панические атаки, паранойя, персеверация мышления, нарушение навыков чтения, нарушения сна, суицидальные мысли, суицидальные попытки, плаксивость;

редко - мании, аноргазмия, чувство отчаяния*, снижение ощущений при оргазме, у детей - апатия, плач.

Со стороны органа зрения:

часто - нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения; нечасто - блефароспазм, миопия*, фотопсия, пресбиопия, скотома, уменьшение остроты зрения, повышенное слезотечение, мидриаз, светобоязнь, ощущение инородного тела в глазу*, сухость глаз*; редко - нарушение аккомодации, глаукома, амблиопия, отек век*, мерцательная скотома, зрительные агнозии, односторонняя слепота, преходящая слепота, ночная слепота;

частота неизвестна - закрытоугольная глаукома*, нарушения подвижности глаз*, макулопатия;

Cо стороны органа слуха и равновесия: часто - вертиго, боль в ушах, звон в ушах;

нечасто - глухота, в т.ч. нейросенсорная и односторонняя, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Cо стороны сердечно-сосудистой системы:

нечасто - брадикардия, в т.ч. синусная, ощущение сердцебиения, "приливы" крови, гипотония, в т.ч. ортостатическая; редко - феномен Рейно.

Cо стороны дыхательной системы:

часто - одышка, заложенность носа, носовое кровотечение, кашель, у детей -

ринорея;

нечасто - дисфония. одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в околоносовых пазухах.

Cо стороны желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы:

очень часто - тошнота, диарея;

часто - снижение аппетита, анорексия, запор, боль в эпигастральной области, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, дискомфорт в желудке, парестезии в ротовой полости, гастрит, рвота, боль в животе;

нечасто - панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в нижней части живота, гипестезии в ротовой полости, кровоточивость десен, неприятный запах изо рта, глоссодиния, боль в ротовой полости, полидипсия, повышение аппетита, гиперсекреция слюнных желез, дискомфорт в эпигастральной области, чувствительность в области живота, жажда, повышение активности печеночных ферментов;

редко - гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто-миалгия, мышечные спазмы, мышечные судороги, мышечная слабость,

артралгия, костно-мышечная боль в области грудной клетки;

нечасто - скованность мышц, отек суставов*, боль в боку, мышечная

усталость;

редко - дискомфорт в конечностях*.

Со стороны ночек и моче выделительной системы:

часто - нефролитиаз, дизурия, поллакиурия:

нечасто - конкременты в моче, гематурия, недержание мочи, частые позывы к

мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек;

редко - конкременты мочеточников, почечно-канальцевый ацидоз;

Со стороны кожи и подкожных тканей:

часто - кожная сыпь, алопеция, кожный зуд;

нечасто - ангидроз, гипестезия кожи лица, локализованная крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, нарушение пигментации кожи, высыпания, отек лица;

нечасто - многоморфная эритема*, периорбитальный отек*, неприятный запах кожи, синдром Стивена- Джонсона*;

очень редко - генерализованный отек; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз*.

Лабораторные показатели:

нечасто - кристаллурия, гипокалиемия,

редко - уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови,

гиперхлоремичсский ацидоз.

Прочие:

очень часто - усталость, снижение массы тела;

часто - астения, увеличение массы тела*, повышенная температуры тела;

нечасто - метаболический ацидоз, похолодание конечностей, гриппоподобные заболевания;

редко - отек лица, кальциноз.

Выявлены по результатам спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде.

Частота рассчитана по данным клинических исследований.

Передозировка

Симптомы: судороги, сонливость, нарушение речи и зрения, диплопия, нарушение мышления, нарушение координации, летаргия, ступор, снижение артериального давления, боль в животе, головокружение, ажитация и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но отмечены летальные исходы после передозировки комбинацией лекарственных препаратов, включавшей
топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз.

Лечение: специфического антидота нет, при необходимости проводится симптоматическая терапия. Необходимо сразу же вызывать рвоту и промыть желудок, увеличить потребление воды. В исследования in vitro было показано, что
активированный уголь адсорбирует тонирамат. Гемодиализ - наиболее аффективный способ удаления топирамата из организма. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.

Взаимодействие

Влияние топирамата на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)

Одновременный приём топирамата с другими ПЭП (
фенитоин,
карбамазепин.
вальпроевая кислота,
фенобарбитал,
примидон) не оказывает влияния на значения их равновесных концентраций в плазме, за исключением отдельных сольных, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением определенной изоформы полиморфного изофермента CYP2C19 системы цитохрома Р450. Поэтому каждого больного, который принимает
фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление тэпирамата к ламотриджину не влияло па равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100 - 400 мг в сутки. В процессе терапии и после отмены ламотриджипа (средняя доза 327 мг в сутки) равновесная концентрация топирамата не изменялась.

Топирамат ингибирует изофермент CYP2C19, в связи с чем может взаимодействовать с его субстратами (например, диазепамом, имипрамином,

оклобемидом, прогуанилом, омспразолом).

Воздействие других противоэпилептических препаратов на концентрацию топирамата

Фенитоии и
карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепииа на фоне лечения топираматом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует Подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы Топирамата. Результаты писанных взаимодействий представлены ниже:

Добавление ПЭП	Концентрация ПЭП	Концентрация топирамата
Фенитоин	Отсутствие эффекта (повышение концентрации в плазме в единичных случаях)	Снижение концентрации в плазме на 48%
Карбамазепин	Отсутствие эффекта	Снижение концентрации в плазме на 40%
Вальпроевая кислота	Отсутствие эффекта	Отсутствие эффекта
Фенобарбитал	Отсутствие эффекта	Не исследовано
Примидон	Отсутствие эффекта	Не исследовано

Д ругие лекарственные взаимодействия

Дигоксин: в исследовании при одновременном приеме Топирамата с использованием однократной дозы дигокснна AUС дигоксина в плазме уменьшалась на 12%. При применении или отмене Топирамата больным, принимающим
дигоксин, особое внимание необходимо уделить рутинному мониторированию концентрации дигокснна в сыворотке. Нe рекомендуется принимать
Топирамат вместе с алкоголем или другими препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Зверобой продырявленный: При совместном приеме топирамата и препаратов зверобоя продырявленного концентрация топирамата в плазме крови может снижаться, и, как следствие, эффективность препарата также может с шжаться. Клинические исследования взаимодействия тоиирамата и препаратов на основе зверобоя продырявленного не приводились.

Пероральные контрацептивы: В исследовании фармакокинетического лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев с пероральными контрацептивами, в котором применялся комбинированный препарат, содержащий
норэтистерон (1 мг) и
этинилэстрадиол (35 мкг),
топирамат в дозах 50-200 мг/сут (в отсутствие других лекарственных препаратов) не оказывал статистически значимого влияния на среднюю AUC отдельных компонентов пероральных котрацептивов. В другом исследовании при приеме топирамата в дозах 200, 400 и 800 мг/сут в дополнение к вальпроевой кислоте у пациентов с эпилепсией отмечалось статистически значимое снижение содержание этинилэстрадиола (на 18, 21 и 30% соответственно). В обоих исследованиях
топирамат (в дозе 50-200 мг/сут у здоровых добровольцев и 200-800 мг/сут у пациентов с эпилепсией) не влиял на экспозицию норэтистерона. Несмотря на дозозависимое снижение экспозиции этинилэстрадиола в дозах 200-800 мг/сут (у пациентов с эпилепсией),
топирамат в дозах 50-200 мг/сут (у здоровых пациентов) не оказывал клинически значимое влияние па его экспозицию. Клиническая значимость описанных изменений не известна. У пациентов, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом, следует принимать во внимание риск снижения контрацептивной защиты и усиления "прорывных" кровотечений. Пациентам, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы. необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструации. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии "прорывных" кровотечений.

Препараты лития: При одновременном применении топирамата в дозе 200 мг/сут и лития у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC последнего 18%. У пациентов с биполярным расстройством применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако и при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития повышалась на 26%. При одновременном применении топирамата и препаратов лития следует контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Рисперидон: Исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и многократным приемом топирамата здоровыми добровольцами и пациентами с биполярным расстройством, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топирамата в дозах: 100, 250 и 00 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1 -6 мг в сутки, снижается соответственно на 16% и 33%. Тем не менее, различия в общей AUC между лечением одним рисперидоном и рисперидоном в сочетании с топираматом или статистически незначимы. Фармакокинетика общей антипсихотической )ракции (рисперидона и 9-гндроксирисперидопа) изменялась незначительно, фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась. Существенных изменений системного воздействия рисперидона/9-гидроксириспсридона и топирамата не происходило. При добавлении топирамата к терапии рисперидопом (1-6 мг/сут) нежелательные реакции регистрировались чаще, чем при лечении топираматом (250-400 мг/сут): 90% и 54% соответственно. Наиболее частыми нежелательными реакциями при добавлении топирамата к рисперидону являлись: сонливость (27% и 12%), парестезии (22% и 0%) и тошнота (18% и 9%).

Гидрохлоротиазид: Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и одновременном применении гидрохлортиазида (25 мг каждые 24 ч) и топирамата (96 мг каждые 12 ч). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27% и AUC топирамата на 29%. Клиническая значимость результатов этих исследований не установлена. Применение гидрохлоротиазида у пациентов, принимающих
топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. По результатам лабораторных исследований установлено, что снижение плазменного содержания калия при одновременном применении топирамата и гидрохлоротиазида выше, чем при монотерапии последним.

Метформин: При одновременном приеме топирамата и метформина и происходит увеличение максимальной концентрации и AUC метформина на 18% и на 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном применении с топираматом снижался на 20%.
Топирамат никак не влиял на время достижения максимальной концентрации метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при совместном применении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены топирамата у пациентов, получающих
метформин, следует уделить особое внимание тщательному исследованию состояния пациентов, больных сахарным диабетом.

Пиоглитазон: Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном п одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение равновесной AUCt пиоглитазона па 1 5%, без изменения равновесной Сmax. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено уменьшение Сmax и AUC на 13% и 16% соответственно, а для а пивного кетометаболита было выявлено снижение Сmax и AUC па 60%. Клиническая значимость результатов этих исследований не установлена. При совместном применении пациентами топирамата и пиоглитазона, следует у целить особое внимание тщательному исследованию состояния пациентов, больных сахарным диабетом.

Глибенкламид: было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг в сутки) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг в сутки) у больных сахарным диабетом 2 типа. При применении топирамата AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также был снижен уровень системного воздействия активных метаболитов.
Глибенкламид не елиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При применении топирамата у больных, получающих
глибенкламид (или применении глибенкламида у больных, получающих
топирамат), следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.

Вальпроевая кислота: Комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена.

При одновременном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35°С) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала одновременного приема вальпроевой кислоты и тоиирамата, так и при увеличении суточной дозы последнего.

Другие препараты: следует избегать применения лекарственных препаратов, предрасполагающих к развитию нефролитиаза, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, способствующие образование камней в почках.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия представлены в таблице:

ЛП	Концентрация ЛП*	Концентрация тоиирамата*
Амитриптилин	Увеличение Сmax и AUC метаболита нортриптилина на 20%	Не исследовалось
Цигидроэрготамин (внутрь и п/к)	-	-
Галоперидол	Увеличение AUC метаболита на 31%	Не исследовалось
Пропранолол	Увеличение Сmax4-0Н пропранолола на 17% (топирамата 50 мг)	Увеличение Сmax на 9% и 16%, увеличение AUC на 9% и 17% ( пропранолол 40 мг и 80 мг каждые 12 ч соответственно)
Суматриптан (внутрь и п/к)	-	Не исследовалось
Пизотифен	-	-
Дилтиазем	Уменьшение AUC дилтиазема на 25% и дезацетилдилтиазема на 18% и -для N- диметилдилтиазема	Увеличение AUC на 20%
Венлафаксин	-	-
Флунаризин	Увеличение AUC на 16 % (50 мг каждые 12 ч)**	-

[1] * выражена на % от значений Сшах и AUC при монотерапии;

** при многократном приеме флунаризина (монотерапия) наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния.

- отсутствие изменений Стахи AUC (< 15% от исходных данных).

Особые указания

Топирамат следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков и, если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то требуется установить наблюдения над пациентами. В клинических испытаниях дозы уменьшали на 50-100 мг с недельными интервалами для взрослых при терапии эпилепсии. У детей в клинических исследованиях
топирамат постепенно отменяли в течение 2-8 недель. ак и при терапии другими противосудорожными средствами, в начале применения топирамата может увеличиться частота судорог или могут возникнуть судороги нового вида. Эти явления могут быть обусловлены передозировкой, снижением концентрации одновременно применяемых лекарственных препаратов, прогрессированием заболевания или парадоксальной реакцией. При терапии топираматом необходимо обеспечить достаточную гидратацию, которая может снизить риск развития нефролитиаза (см. ниже). Достаточная гидратация до и во время физических нагрузок или воздействия высоких температур позволяет снизить риск развития нежелательных реакций, обусловленных термическим воздействием (см. раздел "

Побочное действие

"). Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект (т.е., степень контролирования припадков, отсутствие нежелательных реакций) и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

Не рекомендуется принимать
топирамат вместе с алкоголем или другими препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Олигогидроз

Олигогидроз (снижение потоотделения), возникающий при применении топирамата, может привести к госпитализации. Для ситуации характерно снижение потоотделения и повышение температуры тела, в отдельных случаях это наблюдается при повышении температуры окружающей среды. Большинство таких случаев касаются применения препарата у детей, необходим мониторинг у детей, получающих лечение препаратом, особенно жаркую погоду.

Также требуется осторожность при назначении топирамата совместно с другими препаратами, предрасполагающими к повышению температуры тела: другие ингибиторы карбоангидразы, препараты с антихолинергической активностью.

Расстройство настроения/депрессия и суицидальные попытки

При применении Топирамата наблюдается повышение частоты возникновения расстройств настроения (в том числе повышение агрессивности), психотических реакций и депрессии.

Вo время клинических исследований у пациентов с эпилепсией при применении топирамата чаще, чем в группе плацебо, наблюдались случаи, связанные с повышением суицидальной активности (суицидальные мысли, суицидальные попытки и завершенный суицид): частота составила 0,5% у пациентов, получавших
топирамат (46 из 8652 пациентов) и 0.2% у пациентов, получавших плацебо. Механизм возникновения этого риска неизвестен. При применении топирамата следует проводить обследование пациентов на наличие суицидальных мыслей и суицидального поведения. При обнаружении суицидальной активности у пациентов необходимо рассмотреть возможность проведения соответствующего лечения. Пациентов, их родственников, персонал по уходу за пациентом следует проинформировать о необходимости обратиться к врачу при выявлении признаков суицидальной направленности и суицидального поведения, пациенты с любыми личностными расстройствами нуждаются в особом контроле, особенно в начале лечения топираматом.

Нефролитиаз.

У некоторых больных, в особенности, с предрасположенностью к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в почках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика. Чтобы уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости.

Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек.

Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней у больных с нормальной функцией почек.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК <70 мл/мин)
топирамат следует назначать с осторожностью, так как его плазменный и почечный клиренсы снижаются.

Нарушение функции печени.

У пациентов с нарушениями функции печени
топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса этого препарата.

Миопия и вторичная закрытоугольпая глаукома.

При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают

острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз, этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются через 1 месяц после начала применения топирамата. В отличие от первичной открытоугольиой глаукомы, которая редко наблюдается у больных до 40 лет, вторичная закрытоугольпая глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. Лечение включает прекращение приема топирамата и соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.

При назначении топирамата пациентам с заболеваниями глаз в анамнезе необходимо оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения.

Дефекты поля зрения наблюдались у пациентов, принимающих
топирамат, независимо от наличия у них повышенного внутриглазного давления. В ходе клинических исследований большинство таких случаев имели обратимый характер и дефекты поля зрения исчезали после отмены терапии топираматом. При возникновении проблем со зрением во время приема топирамата следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Метаболический ацидоз.

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации бикарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. Снижение концентрации обычно слабое или умеренное (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг в день и около 6 мг в день на кг массы тела при использовании в педиатрической практике). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже уровня 10 ммоль/л. В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже 10 ммоль/л. Не которые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию апидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, богатая жирами пища, некоторые лекарственные препараты), могут служить дополнительными факторами, усиливающими гидрокарбонатснижающий эффект топирамата.

Хронический метаболический ацидоз увеличивает риск образования мочевых конкрементов и способен привести к остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Влияние топирамата на осложнения, связанные с костной системой, у детей и у взрослых систематически не изучались.

В связи с вышеизложенным, при лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании рекомендуется снизить дозу или постепенно прекратить прием топирамата.

Топирамат следует с осторожностью применять у пациентов с метаболическим ацидозом или факторами риска его развития.

Нарушение когнитивных функций

Нарушение когнитивных функций при эпилепсии имеет многофакторную природу, и может быть вызвано первопричиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептической терапией. У взрослых пациентов, принимающих
топирамат, отмечались случаи нарушения когнитивных функций, требовавшие снижения дозы или прекращения терапии. Данные по влиянию топирамата на когнитивные функции у детей недостаточны и его эффекты требуют дальнейшего изучения.

Усиленное питание.

При лечении топираматом у некоторых пациентов может снижаться масса тела. У пациентов, принимающих
топирамат, рекомендуется контролировать массу тела.

Если у пациента при лечении топираматом снижается масса тела, необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызывать

сонливость, головокружение, нарушение зрения и другие симптомы. Поэтому в период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственная несовместимость: примеры не известны.

Влияние на способность управлять транспортным средством

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг и 100 мг.

Упаковка
По 7, 10, 15 или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 1, 2, 4, 8 контурных ячейковых упаковок по 7 таблеток или по 1, 3, 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или по 2, 4 контурных ячейковых упаковки по 15 таблеток, или по 1, 2 контурных ячейковых упаковки по 30 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Владелец регистрационного удостоверения

Владелец Регистрационного удостоверения:КАНОНФАРМА ПРОДАКШН, ЗАО

Производитель

КАНОНФАРМА ПРОДАКШН, ЗАО Россия