Програф капс. 1мг №50 Astellas Ireland Co. Ltd./Ирландия/Ортат/Россия

Состав

Активное вещество:

такролимус 1 мг

Фармакологическое действие

Фармакотерапевтическая группа

иммунодепрессивное средство - кальциневрина ингибитор

Фармакодинамика:

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус - высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин -2 -3 γ-интерферон) активацию Т-клеток экспрессию рецептора интерлейкина-2 а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Фармакокинетика:

Абсорбция

Установлено что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. При пероральном приеме препарата Програф® среднее время достижения Сmax составляет 1-3 часа. У некоторых пациентов такролимус абсорбируется на протяжении длительного периода времени обеспечивая относительно пологий профиль абсорбции. Биодоступность такролимуса при приеме внутрь капсул Програф® составляет в среднем 20-25%. У большинства пациентов после пересадки печени на фоне перорального применения (030 мг/кг/сутки) равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев была показана биоэквивалентность капсул Програф® 05 мг 10 мг и 50 мг при приеме в равных дозах.

Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме капсул Програф® натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются особенно в случае высокого содержания в пище жиров.

Влияние пищи богатой углеводами на абсорбцию такролимуса менее выражено. У стабильных пациентов после трансплантации печени био доступность снижалась при одновременном приеме капсул Програф® с пищей с умеренным содержанием жиров (34% калорий). Также отмечалось снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%) максимальной концентрации Сmах (50%) и увеличение tmax (173%) в цельной крови.

В исследовании с участием стабильных пациентов после трансплантации почки при приеме капсул Програф® сразу после стандартного завтрака влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (на 2-12%) и Сmax (на 15-38%) и увеличение tmax(Ha 38-80%).

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

На фоне терапии капсулами Програф® при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.

Распределение и элиминация

В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ~ 20:1. Значительная доля такролимуса в плазме (> 988%) связана с белками плазмы (сывороточный альбумин α-1-кислый гликопротеин).

Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 л (у здоровых людей). Тот же показатель рассчитываемый по цельной крови равен в среднем 476 л.

Такролимус - вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс рассчитанный по концентрациям в цельной крови составляет 225 л/час. У взрослых пациентов после пересадки печени почки и сердца значения клиренса составили 41 л/час 67 л/час и 39 л/час соответственно. У детей с пересаженной печенью общий клиренс примерно в 2 раза выше чем у взрослых пациентов с пересаженной печенью. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды применяемые при трансплантации также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний период полувыведения в цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых и детей с пересаженной печенью период полувыведения в среднем составляет 117 часов и 124 часа соответственно по сравнению с 156 часами у взрослых пациентов с пересаженной почкой.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус активно метаболизируется в печени главным образом при помощи цитохрома Р450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После перорального введения 14С-меченного такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях примерно 2% - в моче при этом около 1% такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался основным путем элиминации была желчь.

Показания

Предупреждение отторжения аллотрансплантата печени почки или сердца.

Лечение отторжения аллотрансплантата резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.

Применение при беременности и кормлении грудью

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что препарат может проникать через плаценту.

Так как безопасность применения Прографа у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать им этот препарат, за исключением случаев, когда возможная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что такролимус выделяется с грудным молоком.

Так как нельзя исключить нежелательное воздействие на новорожденных детей, женщины, принимающие Програф, не должны кормить ребенка грудью.

Противопоказания

Известная гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам.

 
Известная гиперчувствительность к полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60) или структурно связанным компонентам.

Побочные действия

Многие из нежелательных реакций представленных ниже обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. Пероральный прием ассоциируется с меньшим риском нежелательных реакций по сравнению с внутривенным введением препарата. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывающей серьезности. Нежелательные реакции классифицированные по органам и системам перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень часто (> 1/10) часто (от > 1/100 до < 1/10) нечасто (от > 1/1000 до < 1/100) редко (от >_1/10 000 до < 1/1 000) очень редко (< 1/10 000) частота неизвестна (для установления частоты которых данных недостаточно).

часто: кровотечение тромбоэмболические и ишемические осложнения нарушение периферического кровообращения сосудистая гипотензия; нечасто: инфаркт тромбоз глубоких вен конечностей шок.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

часто: анемия лейкопения тромбоцитопения лейкоцитоз снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита отклонения в анализе эритроцитов; нечасто: коагулопатии отклонения в показателях коагулограммы панцитопения нейтропения; редко: тромботическая тромбоцитопеиическая пурпура гипопротромбинемия; частота неизвестна: парциальная красноклеточная аплазия агранулоцитоз гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто: тремор головная боль; часто: судороги нарушения сознания парестезии и дизестезии периферические невропатии головокружение нарушение письма расстройства нервной системы; нечасто: кома кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения паралич и парез энцефалопатия нарушения речи и артикуляции амнезия; редко: повышение мышечного тонуса; очень редко: миастения.

Нарушения со стороны органа зрения часто: нечеткость зрения фотофобия заболевания глаз нарушения зрения; нечасто: катаракта; редко: слепота.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения часто: шум (звон) в ушах; нечасто: снижение слуха; редко: нейросепсорная глухота; очень редко: нарушения слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения

часто: одышка легочные паренхиматозные расстройства плевральный выпот фарингит кашель заложенность носа ринит; нечасто: дыхательная недостаточность расстройства со стороны дыхательных путей астма; редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта

очень часто: диарея тошнота; часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта желудочно-кишечные язвы и прободения желудочно-кишечные кровотечения стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости асцит рвота желудочно-кишечная и абдоминальная боль диспепсия запоры метеоризм чувства вздутия и распирания в животе жидкий стул симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта; нечасто: паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус) перитонит острый и хронический панкреатит повышение уровня амилазы в крови гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь нарушенное эвакуаторной функции желудка; редко: субилеус панкреатические псевдокисты.

очень часто: нарушение почечной функции;

часто: почечная недостаточность острая почечная недостаточность олигурия острый канальцевый некроз токсическая нефропатия мочевой синдром расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто: анурия гемолитический уремический синдром; очень редко: нефропатия геморрагический цистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто: зуд сыпь алопеция акне гипергидроз;

нечасто: дерматит фотосенсибилизация;

редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);

очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны эндокринной системы

редко: гирсутизм.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

очень часто: гипергликемия сахарный диабет гиперкалиемия; часто: гипомагниемия гипофосфатемия гипокалиемия гипокальциемия гипонатриемия гиперволемия гиперурикемия снижение аппетита анорексия метаболический ацидоз гиперлипидемия гиперхолестеринемия гипертриглицеридемия электролитные нарушения; нечасто: обезвоживание гипопротеииемия гиперфосфатемия гипогликемия.

Нарушения со стороны иммунной системы

У пациентов принимавших такролимус наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

На фоне терапии такролимусом как и другими иммунодепрессантами повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных бактериальных грибковых прогозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии ассоциированной с ВК- вирусом а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) ассоциированной с JC-вирусом наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии включая терапию препаратом Програф®.

Травмы интоксикации и осложнения манипуляций часто: первичная дисфункция трансплантата.

В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса включающие необоснованный непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую а также зарегистрированы связанные с ними случаи отторжения трансплантата (по имеющимся данным частота не может быть оценена).

Доброкачественные злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Пациенты получающие иммуносупрессивную терапию имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных так и злокачественных новообразований в том числе вирус Эпштейна-Барр - ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи. Общие расстройства и нарушения в месте введения часто: астения лихорадочные состояния отеки боль и дискомфорт повышение активности щелочной фосфатазы в крови увеличение массы тела нарушения восприятия температуры тела;

нечасто: полиорганная недостаточность гриппоподобный синдром нарушения восприятия температуры окружающей среды ощущение сдавливания в груди чувство тревоги ухудшение самочувствия повышение активности лактатдегидрогеназы в крови снижение массы тела; редко: жажда потеря равновесия (падения) ощущение скованности в грудной клетке затруднения движения язва; очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

часто: повышение уровня печеночных ферментов нарушения функции печени патологические изменения функциональных печеночных тестов холестаз и желтуха поражение клеток печени и гепатит холангит;

редко: тромбоз печеночной артерии облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко: печеночная недостаточность стеноз печеночных протоков.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Нарушения психики очень часто: бессонница; часто: тревожность спутанность сознания и дезориентация депрессия подавленное настроение аффективные расстройства ночные кошмары галлюцинации психические расстройства; нечасто: психотические расстройства.

Взаимодействие

Метаболические взаимодействия Такролимус находящийся в системном кровотоке метаболизируется печеночным цитохромом CYP3A4. При пероральном приеме такролимус также подвергается метаболизму в системе кишечного цитохрома CYP3A4.

Одновременный прием препаратов или лекарственных растений с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови. Для поддержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса при одновременном назначении с препаратами способными менять активность CYP3A4 или оказывать другое влияние на фармакокинетику такролимуса рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и при необходимости скорректировать дозу или отменить препарат. Также следует контролировать интервал QT (с помощью электрокардиографии) почечную функцию и возможные побочные эффекты.

Ингибиторы метаболизма

На основании клинического опыта было установлено что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие лекарственные средства: противогрибковые средства (кетоконазол флуконазол итраконазол вориконазол) макролидные антибиотики (эритромицин) ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир нелфинавир саквинавир) или ингибиторы протеазы вируса гепатита С (например телапревир боцепревир). При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться снижение доз такролимуса почти у всех больных. Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении препаратов такролимуса с клотримазолом кларитромицином джозамицином нифедипином никардипином дилтиаземом верапамилом амиодароном даназолом этинилэстрадиолом омепразолом и нефазодоном.

В исследованиях in vitro было показано что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин кортизон дапсон эрготамин гестоден лидокаин мефенитоин миконазол мидазолам нилвадипин норэтистерон хинидин тамоксифен (триацетил)олсандомицин. Рекомендуется избегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови. Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4- опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

Индукторы метаболизма На основании клинического опыта было установлено что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин фенитоин зверобой (Hypericum perforatum). При одновременном назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться увеличение доз препарата Програф" почти у всех больных.

Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.

Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона применяющиеся для лечения острого отторжения могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови.

Карбамазепин метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови. Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств Такролимус ингибирует CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты метаболизирующиеся в системе CYP3A4. Период полувыведения циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться сииергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется а при назначении такролимуса пациентам которые ранее принимали циклоспорин необходимо соблюдать осторожность.

Такролимус повышает уровень фенитоина в крови.

Так как такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.

Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.

Экспериментальные исследования на животных показали что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличить период полувыведения пентобарбитала и феназона.

Другие потенциальные взаимодействия увеличивающие системную экспозицию такролимуса

Прокинетические средства (метоклопрамид цизаприд). Циметидин. Гидроокись магния и алюминия.

Другие потенциально неблагоприятные лекарственные взаимодействия Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами обладающими нефро- или нейротоксичностыо (например аминогликозиды ингибиторы гиразы ванкомицин котримоксазол нестероидные противовоспалительные средства гапцикловир ацикловир) может способствовать усилению этих эффектов.

В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.

Так как такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид триамтерен спиронолактон).

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Связывание с белками Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с лекарственными средствами обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (иестероидные п роти во вое пал ител ьн ые средства пероральные антикоагулянты пероральные противодиабетические средства).

Несовместимость

Как принимать, курс приема и дозировка

Терапия препарата Програф® требует тщательного контроля со стороны персонала обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Назначать Програф® или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов включая гипо- или гипериммуносупрессию вследствие возникновения клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу лекарственного средства для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

При пропуске приема капсул Програф® необходимо вовремя принять следующую дозу. Двойную дозу препарата принимать нельзя.

Общие положения

Первоначальные дозы представленные ниже следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде Програф® обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависмости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата Програф® должен основываться прежде всего на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. ниже раздел "Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови").

При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Програф® может применяться как перорально так и внутривенно. В большинстве случаев Програф® в лекарственной форме капсулы назначается перорально; при необходимости содержимое капсул можно смешать с водой и ввести через назогастральный зонд.

Способ применения и дозы

Суточную дозу препарата Програф® в форме капсул разбивают на 2 приема (утром и вечером) равными дозами. Капсулы следует принимать немедленно после их извлечения из блистера. Влагопоглотитель (пакет с силикагелем) вложенный в упаковку не съедобен.

Капсулы запивают жидкостью предпочтительно водой. Для достижения максимальной абсорбции капсулы рекомендуется принимать на пустой желудок за 1 час или через 2-3 часа после приема пищи.

Продолжительность приема препарата

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно следовательно продолжительность терапии не ограничена.

Трансплантация печени Первичная иммуносупрессия - взрослые

Пероральную терапию капсулами Програф® необходимо начинать с дозы 010 - 020 мг/кг/сутки разделив на два приема (например утром и вечером). Если состояние пациента позволяет принимать капсулы внутрь применение капсул Програф® следует начать примерно через 12 часов после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать лекарства внутрь необходимо начать внутривенную терапию с дозы 001 - 005 мг/кг/сутки вводя Програф® в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия - дети

Начальную дозу 030 мг/кг/сутки препарата Програф® следует разделить на два приема (например утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь следует начать внутривенную терапию препаратом Програф® с дозы 005 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Поддерживающая терапия - взрослые и дети

В посттрансплантационном периоде дозы лекарственного средства Програф® обычно снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрес- сивной терапии оставив Програф® в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и возникнет потребность в коррекции дозы.

Лечение отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз капсул Програф® в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности может потребоваться снижение дозы препарата.

При переводе пациентов на терапию капсулами Програф® рекомендуются такие же начальные дозы как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® приводится в конце раздела "Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов".

Трансплантация почки

Первичная иммуносупрессия - взрослые

Пероральную терапию капсулами Програф® необходимо начинать с дозы 020 - 030 мг/кг/сутки разделив её на два приема (например утром и вечером). Терапию препаратом следует начать в течение 24 часов после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь необходимо начать внутривенную терапию с дозы 005 - 010 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия - дети

Начальную дозу 030 мг/кг/сутки капсул Програф® следует разделить на два приема (например утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь следует начать внутривенную терапию с дозы 0075-0100 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Поддерживающая терапия - взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Програф® обычно снижают. В некоторых случаях появляется возможность отменить сопутствующие иммунодепрессанты оставив Програф® в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса при этом возникнет потребность в коррекции дозы.

Лечение реакции отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф® в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности может потребоваться снижение дозы препарата.

При переводе пациентов на терапию капсулами Програф® рекомендуются такие же начальные дозы как при первичной иммуносупрессии. Информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® приводится в конце раздела "Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов".

Трансплантация сердца

Первичная иммуносупрессия - взрослые

Програф® может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения препарата Програф®) или без назначения антител у клинически стабильных больных. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию капсулами Програф® необходимо начинать с дозы 0075 мг/кг/сутки разделенной на два приема (например утром и вечером) в течение 5 дней после операции как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь необходимо начать внутривенную терапию с дозы 001 - 002 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Существует альтернативный подход при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами.

Первичная иммуносупрессия - дети

После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия препаратом Програф® может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами так и самостоятельно. В тех случаях когда индукция антителами не проводится и Програф® вводится внутривенно рекомендуемая начальная доза составляет 003-005 мг/кг/сут в виде непрерывной 24- часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести больного на пероральный прием препарата. Исходная пероральная доза должна составлять 030 мг/кг/сутки и назначаться через 8-12 часов после прекращения внутривенной инфузии.

Вслед за индукцией антителами пероральный прием капсул Програф® следует начинать с дозы 010-030 мг/кг/сут разделенной на два приема (например утром и вечером).

Поддерживающая терапия - взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Програф® обычно снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса при этом возникнет потребность в коррекции дозы.

Лечение реакции отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз капсул Про- граф® в сочетании с дополнительной терапией кортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе пациентов на терапию капсулами Програф® исходную суточную дозу (для взрослых - 015 мг/кг/сут; для детей - 02-03 мг/кг/сут) следует разделить на два приема (например утром и вечером).

Информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® приводится в конце раздела "Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов".

Рекомендуемые дозы для лечения отторжения после аллотрансплантации других органов.

Рекомендации по дозированию препарата Програф® для больных после аллотрансплантации легкого поджелудочной железы и тонкой кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований. После трансплантации легкого Програф® используется в начальной дозе 010-015 мг/кг/сут аллотрансплантации поджелудочной железы - в начальной дозе 02 мг/кг/сут. У пациентов после аллотрансплантации тонкой кишки начальная доза препарата составляет 03 мг/кг/сут.

Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того чтобы поддерживать целевой минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых величин.

Пациенты с почечной недостаточностью

Так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от почечной функции коррекции дозы не требуется. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксическо- го действия рекомендуется тщательно контролировать почечную функцию (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови клиренс креатинина и уровень диуреза).

Дети

Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы которые в 15-2 раза выше чем дозы для взрослых.

Пожилые пациенты

В настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.

Перевод с циклоспорина на Програф®

Одновременное применение лекарственных средств циклоспорина и такролимуса может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом. Лечение капсулами Програф® следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Переход на Програф® следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови больного. На практике Програф® назначается через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови Выбор дозы капсул Програф® должен основываться на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного. С целью оптимизации дозирования используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью иммунных методов включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови опубликованных в литературе с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого метода оценки.

В послеоперационном периоде важно контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови. При пероральном назначении капсул Програф® для определения минимальных концентраций такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема лекарства непосредственно до приема следующей дозы. Частота определения концентрации такролимуса в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как Програф® является препаратом с низким уровнем клиренса после корректировки дозы время достижения равновесной минимальной концентрации такролимуса в крови может составлять несколько дней. Минимальные концентрации такролимуса в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего постгрансплантаци- онного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальные концентрации такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы капсул Програф® режима иммуносупрессии или после совместного применения с лекарственными средствами оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови.

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том что лечение капсулами Програф® является наиболее успешным в тех случаях когда минимальные концентрации такролимуса в крови не превышают 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации такролимуса в цельной крови важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальные концентрации такролимуса в цельной крови обычно варьируют в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени почки и сердца концентрации такролимуса в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Передозировка

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов принимавших лекарственные средства такролимуса. Симптомы включали тремор головную боль тошноту рвоту инфекции крапивницу летаргическое состояние повышенное содержание азота мочевины в крови сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.

В настоящее время антидотов к такролимусу не существует. В случае передозировки необходимо предпринять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случаях пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например активированного угля) если эти меры предпринять вскоре после приема препарата.

Специальные указания

В ходе первоначального периода после проведения трансплантации необходимо осуществлять рутинный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический и офтальмологический статус, уровни глюкозы в крови натощак, электролиты (особенно калий), функция печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определения белков в плазме крови.

Как и при применении других иммуносупрессивных препаратов, вследствие потенциального риска развития злокачественных изменений на коже следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

При случайном введении в артерию или периваскулярно разведенный концентрат Програф ®для инфузий по 5 мг/мл может вызвать раздражение в области введения.

Програф®, концентрат для приготовления раствора для инфузий по 5 мг/мл, содержит полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, которое, как было отмечено, вызывает анафилактические реакции. Риск развития анафилактической реакции можно уменьшить, вводя восстановленный концентрат Програф® для инфузий по 5 мг/мл с низкой скоростью или предварительно введя антигистаминный препарат.

Програф®, капсулы по 0,5; 1 и 5 мг

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (PVC). Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорид.

Програф®, концентрат для приготовления раствора для инфузий, содержащий 5 мг/мл

Такролимус абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой. Трубки, шприцы и любое другое оборудование, которое используется для приготовления и введения Прографа® , концентрата для инфузий, содержащего 5 мг/мл, не должны содержать поливинилхлорид.

Влияние на способность управления автомобилем и работу с механизмами

Такролимус может вызвать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны водить автомобиль или работать с механизмами. Это воздействие может усиливаться при одновременном приеме Прографа® с алкоголем.

Форма выпуска

Капсулы

Условия хранения

Действующее вещество

Условия отпуска из аптек