Ривароксабан Белупо таб. п/пл. об. 15мг №100 Belupo/Хорватия

Состав

Действующее вещество: ривароксабан.
Каждая таблетка содержит 15 мг ривароксабана.
Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного
препарата: лактоза

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, с гравировкой "15" на одной стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботическое действие, высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха

Ривароксабан Белупо: Показания

Взрослые
профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения;
лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Дети и подростки до 18 лет с массой тела от 30 кг
лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактики рецидивов ВТЭ после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Способ применения и дозы

Режим дозирования

Профилактика ВТЭ у пациентов, подвергающихся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях
Внутрь. Рекомендованная доза ривароксабана составляет 10 мг 1 раз в день. Первую дозу следует принять через 6-10 часов после операции при условии достигнутого гемостаза.
Продолжительность лечения зависит от индивидуального риска возникновения венозной тромбоэмболии у пациента, который определяется типом ортопедической операции:
- для пациентов после большой операции на тазобедренном суставе рекомендованная продолжительность лечения составляет 5 недель;
- для пациентов после большой операции на коленном суставе рекомендованная продолжительность лечения составляет 2 недели.

Действия при пропуске приема препарата
В случае пропуска приема препарата пациенту следует принять таблетку препарата Ривароксабан Белупо немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в день, как и ранее.

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Рекомендованная начальная доза при лечении острых ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг* два раза в день в течение первых трех недель с последующим переходом на дозу 20 мг** один раз в день для дальнейшего лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА.
Минимальная продолжительность курса лечения (не менее 3 месяцев) должна быть рассмотрена пациентам с ТГВ или ТЭЛА, спровоцированными большими обратимыми факторами риска (т.е. предшествующее большое хирургическое вмешательство или травма). Более длительный период лечения должен быть рассмотрен для пациентов с ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими обратимыми факторами риска, с неспровоцированным ТГВ или ТЭЛА, или с ТГВ или ТЭЛА в анамнезе.
При необходимости продления терапии для профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (после как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА) рекомендованная доза препарата Ривароксабан Белупо составляет 10 мг один раз в день.

Пациентам с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или у которых развился рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне длительного применения препарата Ривароксабан Белупо в дозировке 10 мг один раз в день, необходимо рассмотреть назначение препарата Ривароксабан Белупо в дозировке 20 мг** один раз в день.
Продолжительность лечения и выбор дозы определяются индивидуально после тщательной оценки пользы лечения против риска возникновения кровотечения (см. раздел 4.4.)

Лечение и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА От 1 до 21 дня 15 мг* два раза в день 30 мг
С 22 дня 20 мг** один раз в день 20 мг

Профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА После как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА 10 мг один раз в день или 20 мг** один раз в день 10 мг

*в случае необходимости приема препарата в дозе 15 мг следует применять препарат Ривароксабан Белупо, выпускаемый в соответствующей дозировке.
**в случае необходимости приема препарата в дозе 20 мг следует применять препарат Ривароксабан Белупо, выпускаемый в соответствующей дозировке.

Действия при пропуске приема препарата
Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 15 мг два раза в день (дни 1-21), пациент должен немедленно принять таблетку препарата Ривароксабан Белупо для достижения суточной дозы 30 мг. Таким образом, две таблетки препарата Ривароксабан Белупо в дозировке 15 мг могут быть приняты одновременно. На следующий день пациент должен продолжить регулярный прием препарата 15 мг два раза в день в соответствии с рекомендованным режимом.
Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования один раз в день, пациент должен немедленно принять таблетку препарата Ривароксабан Белупо и на следующий день продолжить регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу в один день для компенсации пропущенной дозы.

Перевод пациентов с лечения антагонистами витамина К (АВК) на препарат Ривароксабан Белупо
При лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ривароксабан Белупо при значении МНО (международное нормализованное отношение) ≤ 2,5.
При переводе пациентов с АВК на препарат Ривароксабан Белупо после приема препарата Ривароксабан Белупо значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ривароксабан Белупо и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел 4.5.).

Перевод пациентов с препарата Ривароксабан Белупо на лечение антагонистами витамина К (АВК)
Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переводе пациентов с препарата Ривароксабан Белупо на АВК. При любом переходе на альтернативный антикоагулянт необходимо обеспечить непрерывный и достаточный антикоагулянтный эффект. Следует иметь в виду, что препарат Ривароксабан Белупо может способствовать повышению МНО.

При переводе пациента с препарата Ривароксабан Белупо на АВК, следует одновременно назначать АВК до тех пор, пока МНО не достигнет значения ≥ 2,0. В первые два дня переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующей дозой АВК, определяемой в зависимости от величины МНО. В период совместного приема препарата Ривароксабан Белупо и АВК МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после предыдущей, но до приема следующей дозы препарата Ривароксабан Белупо. После отмены препарата Ривароксабан Белупо определение МНО с достаточной степенью надежности возможно через 24 часа после приема последней дозы препарата (см. разделы 4.5. и 5.2.).

Перевод пациентов с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ривароксабан Белупо
Пациентам, получающим парентеральный антикоагулянт, следует прекратить прием парентерального антикоагулянта и начать прием препарата Ривароксабан Белупо за 0 2 часа до следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Перевод пациентов с препарата Ривароксабан Белупо на парентеральные антикоагулянты
Следует ввести первую дозу парентерального антикоагулянта во время предполагаемого приема следующей дозы препарата Ривароксабан Белупо.

Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана в плазме крови у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина (КлКр) 15-29 мл/мин). Для лечения этой категории пациентов препарат Ривароксабан Белупо следует применять с осторожностью. Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с КлКр < 15 мл/мин (см. разделы 4.4. и 5.2.).
При назначении препарата Ривароксабан Белупо с целью профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) взрослым пациентам, подвергающимся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях, с легкой (КлКр 50-80 мл/мин) или средней (КлКр 30-49 мл/мин) степенью нарушения функции почек, коррекция дозы не требуется (см. раздел 5.2.).
При назначении препарата Ривароксабан Белупо с целью лечения ТГВ и ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА пациентам с легкой степенью нарушения функции почек (КлКр 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется (см. раздел 5.2.).
Пациентам со средней (КлКр 30-49 мл/мин) или тяжелой (КлКр 15-29 мл/мин) степенью нарушения функции почек следует принимать препарат Ривароксабан Белупо в дозе 15 мг два раза в день на протяжении первых трех недель. Впоследствии, когда рекомендуемая доза препарата Ривароксабан Белупо составит 20 мг один раз в день, следует предусмотреть снижение дозы с 20 мг до 15 мг один раз в день, если риск возникновения кровотечения у пациента выше риска рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Рекомендации по применению препарата Ривароксабан Белупо в дозе 15 мг основаны на фармакокинетическом моделировании и в клинических исследованиях не изучались (см. разделы 4.4., 5.1. и 5.2.).
Если рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в день, коррекция дозы не требуется.
Примечание: Информация о применении препарата Ксарелто в дозе 10 мг 1 раз в день пациентам с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с установкой стента и имеющих среднюю степень нарушения функции почек (КлКр 30−49 мл/мин), размещена в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Ксарелто 15 / 20 мг.

Ривароксабан Белупо: Противопоказания

Гиперчувствительность к Ривароксабану или к любому из вспомогательных веществ.

Клинически значимое активное кровотечение.Повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения. Например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, недавние операции на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагаемый варикоз вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или серьезные патологии сосудов головного или спинного мозга.

Сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан, и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера .

Лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА).

Применение в сочетании с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с ИБС или ЗПА, ранее перенесших геморрагический или лакунарный инсульт, а также в течение первого месяца после любого инсульта.

Заболевания печени, протекающие с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью.

Беременность и период грудного вскармливания.

Ривароксабан Белупо: Побочные действия

Подобно всем лекарственным препаратам, препарат Ривароксабан Белупо может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех

Как и другие препараты, препятствующие образованию тромбов, препарат Ривароксабан Белупо может вызывать кровотечения. Некоторые из них могут представлять угрозу для жизни. Выраженное кровотечение может вызывать резкое снижение артериального давления. В некоторых случаях кровотечение может быть скрытым.

Немедленно обратитесь к врачу при возникновении следующих серьёзных нежелательных реакций:Признаки кровотечения

• симптомы внутримозгового или внутричерепного кровоизлияния: головная боль, односторонняя слабость, рвота, судороги, нарушение сознания, повышение тонуса/напряжения мышц затылка (ригидность затылочных мышц) - нечасто (может возникать не более чем у 1 человека из 100);
• симптомы скрытого кровотечения (в том числе желудочно-кишечного): выраженная слабость, бледность, головокружение, частый пульс, снижение артериального давления, одышка, внезапная давящая боль в груди, обморок, наличие крови в кале (черный кал) или в моче - часто (может возникать не более чем у 1 человека из 10).

Тяжёлые кожные реакции

• распространяющаяся интенсивная кожная сыпь, волдыри или поражение слизистой оболочки, например, в полости рта или в области глаз (синдром Стивенса- Джонсона / топический эпидермальный некролиз) - очень редко (может возникать не более чем у 1 человека из 10 000);
• широко распространённая кожная сыпь, повышение температуры тела (лихорадка), воспаление внутренних органов и характерные нарушения крови (DRESS- синдром) - очень редко (может возникать не более чем у 1 человека из 10 000).

Признаки тяжёлой аллергической реакции

• отёк лица, губ, языка или горла, затруднённые дыхание или глотание, зуд кожи, появление сыпи или волдырей (ангионевротический или аллергический отёк) - нечасто (может возникать не более чем у 1 человека из 100);
• анафилактические реакции: внезапное снижение артериального давления, головокружение, потеря сознания (анафилактический шок) - очень редко (может возникать не более чем у 1 человека из 10 000).

Прочие нежелательные реакции:

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10):

• снижение числа эритроцитов в крови, что может приводить к бледности кожных покровов, слабости и одышке (анемия);
• кровотечение из мочеполовых путей (включая наличие крови в моче (гематурия) и обильное менструальное кровотечение);
• кровоизлияние в глаз, в том числе в слизистую оболочку глаза (конъюнктиву);
• кровоизлияние в ткани или полости (гематома);
• носовое кровотечение, кровохарканье;
• кровоточивость дёсен;
• синяки (экхимоз), ушибы, кожные и подкожные кровоизлияния;
• послеоперационное кровотечение, раневое отделяемое из послеоперационной раны;
• боль в животе, расстройство пищеварения (диспепсия), тошнота, запор, диарея, рвота;
• повышение активности некоторых печёночных ферментов (трансаминаз);
• нарушение функции почек (включая повышение концентрации креатинина или мочевины в крови);
• снижение артериального давления;
• головокружение;
• головная боль;
• повышенная температура тела (лихорадка);
• боль в конечностях;
• отёк конечностей (периферический отёк);
• кожный зуд, кожная сыпь;
• снижение общей физической силы и энергии, слабость (астения).

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100):

• кровоизлияние в сустав, вызывающее боль и припухлость (гемартроз);
• снижение числа тромбоцитов в крови (тромбоцитопения);
• увеличение числа тромбоцитов в крови (тромбоцитоз);
• аллергическая реакция, включая аллергическую реакцию кожи (аллергический дерматит);
• нарушение функции печени;
• повышение концентрации билирубина в крови, активности некоторых ферментов поджелудочной железы и печени;
• учащённое сердцебиение (тахикардия);
• обморок;
• быстрое появление сильно зудящих, плоско приподнятых бледно-розовых волдырей (крапивница);
• сухость во рту;
• ухудшение общего самочувствия (включая недомогание).

Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000):

• кровоизлияние в мышцу;
• желтушный оттенок кожи и слизистых оболочек, обусловленный накоплением в тканях и крови билирубина (желтуха);
• повышение концентрации конъюгированного билирубина в крови;
• нарушение оттока желчи (холестаз), воспаление печени (гепатит, включая гепатоцеллюлярное повреждение);
• местный (локальный) отёк;
• образование гематомы у стенки сосуда, в результате её повреждения (сосудистая псевдоаневризма).

Очень редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 10 000):

• воспаление лёгких, связанное со скоплением эозинофилов в альвеолах лёгких (эозинофильная пневмония).

Частота неизвестна (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно):

• почечная недостаточность как следствие кровотечения, вызвавшего недостаточное кровоснабжение (гипоперфузию) почек;
• повышенное давление в мышцах конечностей после кровотечения, сопровождающееся болью, отёком, бледностью, изменением чувствительности или онемением (компартмент-синдром);
• почечное кровотечение, иногда с присутствием крови в моче, приводящее к нарушению функции почек (нефропатия, ассоциированная с приёмом антикоагулянтов).

Передозировка

Сообщалось о редких случаях передозировки до 1960 мг. В случае передозировки необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет развития кровотечений или других нежелательных реакций (см. ниже подраздел "Лечение кровотечений"). В связи с ограниченным всасыванием ожидается формирование плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг ривароксабана или выше.
Существует специфический антидот - андексанет альфа, блокирующий фармакодинамический эффект ривароксабана.
В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь.

Лечение кровотечений
Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить лечение. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов (см. раздел 5.2.). Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно применять соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, может быть назначен специфический антидот ингибитора фактора Ха (андексанет альфа), который блокирует фармакодинамический эффект ривароксабана, или специфические прокоагулянтные препараты, например, концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных лекарственных препаратов при лечении пациентов, получающих ривароксабан, весьма ограничен. Данные рекомендации также основаны на ограниченных доклинических данных. Возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и титрование дозы следует рассматривать в зависимости от снижения активности кровотечения. В зависимости от местной доступности, в случае большого кровотечения следует рассмотреть возможность консультации со специалистом по коагуляции (см. раздел 5.1.).

Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не оказывают влияния на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Взаимодействие

Ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина
Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в день) или ритонавира (600 мг 2 раза в день) приводило к повышению средней AUC (площадь под кривой "концентрация-время") ривароксабана в 2,6 раза / 2,5 раза и увеличению средней Сmax (максимальная концентрация) ривароксабана в 1,7 раза / 1,6 раза со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата, что может приводить к увеличению риска кровотечения. В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти активные вещества являются мощными ингибиторами и CYP3A4, и Р-гликопротеина (см. раздел 4.4.).
Активные вещества, сильно ингибирующие только один из путей выведения ривароксабана, или CYP3A4, или Р-гликопротеин, вероятно в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.
Например, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается мощным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором Р-гликопротеина, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1,5 раза и увеличение Сmax в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска (для пациентов с нарушением функции почек см. раздел 4.4.).
Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренный ингибитор CYP3A4 и P-гликопротеина, вызывал увеличение значений средней AUC и Сmax ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска.
У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек эритромицин (500 мг три раза в день) вызывал увеличение значений средней AUC ривароксабана в 1,8 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек эритромицин вызывал увеличение значений средней AUC ривароксабана в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина является аддитивным к нарушению функции почек (см. раздел 4.4.).
Флуконазол (400 мг один раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Сmax в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска (для пациентов с нарушением функции почек см. раздел 4.4.).
На основании имеющихся ограниченных клинических данных необходимо избегать совместного применения ривароксабана с дронедароном.

Антикоагулянты
После одновременного применения эноксапарина (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении анти-Ха активности, без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания (ПВ (протромбиновое время), АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время)). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.
В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. разделы 4.3. и 4.4.).

НПВП / ингибиторы агрегации тромбоцитов
После совместного применения ривароксабана (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.
Клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг) не продемонстрировал фармакокинетического взаимодействия с ривароксабаном (15 мг), но в подгруппе пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р селектина или GРIIb/IIIа-рецептора.
Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения (см. раздел 4.4.).

СИОЗС / СИОЗСН
Как и в случае применения других антикоагулянтов, возможно увеличение риска кровотечения у пациентов, одновременно применяющих ривароксабан с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), вследствие влияния этих препаратов на тромбоциты. Результаты клинических исследований ривароксабана продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.

Варфарин
Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО от 2,0 до 3,0) увеличивал протромбиновое время/МНО (Neoplastin) больше, чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и влияние на эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) были аддитивными.
Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты ривароксабана во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение анти-Ха активности, протромбиназо-индуцированное время свертывания (PiCT) и HepTest. Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина все лабораторные показатели (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и ЭПТ) отражали только влияние ривароксабана.
Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода, можно использовать значение МНО при Спромежут. ривароксабана (через 24 часа после предыдущего приема ривароксабана), так как в данный момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель.
Между варфарином и ривароксабаном не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы CYP3A4
Совместное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося мощным индуктором СYР3А4, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50 % и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами СYР3А4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Следовательно, необходимо избегать одновременного применения мощных индукторов СYР3А4, кроме случаев, когда у пациента тщательно контролируют признаки и симптомы тромбоза.

Прочая сопутствующая терапия
Клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат СYР3А4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина), аторвастатином (субстрат СYР3А4 и Р гликопротеина) или омепразолом (ингибитор протонной помпы) не наблюдалось.
Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует никакие из основных изоформ СYР, таких как СYР3А4.
Клинически значимых взаимодействий с пищевыми продуктами не наблюдалось (см. раздел 4.2.).

Влияние на лабораторные параметры
Ривароксабан оказывает влияние на показатели свертываемости крови (например, ПВ, АЧТВ, HepTest) в связи со своим механизмом действия (см. раздел 5.1.).

Особые указания

У пациентов после ОКС эффективность и безопасность ривароксабана в дозировке 2,5 мг два раза день были изучены в комбинации с антиагрегантными средствами ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом / тиклопидином.
У пациентов с высоким риском ишемических событий с ИБС или ЗПА эффективность и безопасность ривароксабана в дозировке 2,5 мг два раза в день были изучены в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.
У пациентов после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижних конечностей вследствие симптомного ЗПА эффективность и безопасность ривароксабана в дозировке 2,5 мг два раза день были изучены в комбинации с антиагрегантным средством ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой и краткосрочной терапией клопидогрелом. При необходимости, двойная антитромбоцитарная терапия с клопидогрелом должна быть краткосрочной; следует избегать длительной двойной антитромбоцитарной терапии.
Применение в комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами (например, прасугрелом или тикагрелом) не было изучено и не рекомендовано.
В течение всего периода лечения рекомендуется клиническое наблюдение в соответствии с клинической практикой применения антикоагулянтов.

Риск кровотечения
Как и при приеме других антикоагулянтов, необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих препарат Ривароксабан Белупо, для выявления признаков кровотечения. Препарат рекомендуется принимать с осторожностью при состояниях с повышенным риском кровотечения. В случае тяжелого кровотечения прием препарата Ривароксабан Белупо должен быть прекращен (см. раздел 4.9.).
В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном в дополнение к монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений в случаях, когда применимо.
Некоторые подгруппы пациентов, указанные ниже, имеют повышенный риск кровотечения. В связи с этим, при применении ривароксабана в комбинации с двойной антитромбоцитарной терапией у пациентов с известным повышенным риском кровотечений, данный риск должен быть соотнесен с пользой от предотвращения атеротромботических событий. Необходимо тщательно наблюдать таких пациентов после начала лечения на признаки и симптомы осложнений в виде кровотечений и анемии (см. раздел 4.8.). При любом необъяснимом снижении гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.
При терапии ривароксабаном не требуется рутинный мониторинг его экспозиции. Тем не менее, измерение концентрации ривароксабана с помощью калиброванного теста для количественного определения анти-Ха активности может оказаться полезным в исключительных случаях, когда информация об экспозиции ривароксабана может быть использована при принятии клинически значимых решений, например, в случае передозировки или экстренного хирургического вмешательства (см. разделы 5.1 и 5.2.).

Нарушение функции почек
У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений.
Препарат Ривароксабан Белупо должен применяться с осторожностью у пациентов с КлКр 15-29 мл/мин. Применение препарата у пациентов с КлКр < 15 мл/мин не рекомендуется (см. разделы 4.2. и 5.2.).
Препарат Ривароксабан Белупо следует с осторожностью применять у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. раздел 4.5.).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Применение препарата Ривароксабан Белупо не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами как СYР3А4, так и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений (см. раздел 4.5.).
Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам с риском язвообразования в ЖКТ может быть назначено соответствующее профилактическое лечение (см. раздел 4.5.).
Если пациенты получают препарат Ривароксабан Белупо и антитромбоцитарные препараты, использовать сопутствующую терапию НПВП следует, только если польза перевешивает риск кровотечения.

Другие факторы риска кровотечений
Ривароксабан, как и другие антитромботические средства, следует с осторожностью применять при лечении пациентов, имеющих повышенный риск кровотечений, в том числе:
пациентов с врожденной или приобретенной склонностью к кровотечениям;
пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонией;
пациентов с другими заболеваниями ЖКТ без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к осложнениям в виде кровотечений (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
пациентов с сосудистой ретинопатией;
пациентов с бронхоэктазами или легочным кровотечением в анамнезе.
Использовать с осторожностью у пациентов с ОКС и ИБС/ЗПА:
возраст ≥ 75 лет, если принимается вместе с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом / тиклопидином. Необходимо регулярно индивидуально оценивать соотношение пользы и риска от лечения.
низкая масса тела (< 60 кг), если принимается вместе с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом / тиклопидином.Пациенты с ИБС и тяжелой симптомной сердечной недостаточностью. Исследования показывают, что такие пациенты могут получить меньше пользы от лечения ривароксабаном.

Пациенты со злокачественными новообразованиями
Пациенты со злокачественным онкологическим заболеванием могут одновременно подвергаться более высокому риску и кровотечения, и тромбоза. Индивидуальная польза антитромботической терапии должна быть сопоставлена с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, ассоциировались с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном. У пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким риском развития кровотечения применение ривароксабана противопоказано (см. раздел 4.3.).

Пациенты с искусственными клапанами сердца
Ривароксабан не следует применять для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана. Безопасность и эффективность ривароксабана не изучалась у пациентов с искусственными клапанами сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение ривароксабана обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов. Применение препарата Ривароксабан Белупо не рекомендуется у данной категории пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом
Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, включая ривароксабан, не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I) терапия пероральными антикоагулянтами прямого действия может сопровождаться повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией антагонистами витамина К (АВК).

Пациенты с инсультом и/или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе
Пациенты с ОКС
Прием препарата Ривароксабан Белупо 2,5 мг противопоказан для лечения пациентов с ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе (см. раздел 4.3.). Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, но полученные ограниченные данные по эффективности демонстрируют отсутствие клинической выгоды от лечения у таких пациентов.
Пациенты с ИБС/ЗПА
Пациенты с ИБС или ЗПА с наличием в анамнезе геморрагического или лакунарного инсульта, или у которых наблюдался ишемический нелакунарный инсульт в течение предшествующего месяца, не изучались (см. раздел 4.3.).
Пациенты после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижних конечностей вследствие симптомного ЗПА с предшествующим инсультом или ТИА не изучались. У этих пациентов, получающих двойную антиромбоцитарную терапию, следует избегать лечения препаратом Ривароксабан Белупо 2,5 мг.

Спинальная / эпидуральная анестезия или пункция
При выполнении нейроаксиальной анестезии (спинальной / эпидуральной анестезии) или спинальной / эпидуральной пункции у пациентов, получающих антитромботические препараты с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу.
Риск этих событий может повышаться при постоперационном применении постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичная или повторная эпидуральная или спинальная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением нейроаксиального вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов.
Опыт клинического применения ривароксабана в дозировке 2,5 мг с антиагрегантными средствами в описанных ситуациях отсутствует. Ингибиторы агрегации тромбоцитов необходимо отменить в соответствии с инструкцией производителя.
С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и выполнением нейроаксиальной (эпидуральной / спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый (см. раздел 5.2.). Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.

Рекомендации по дозированию до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств
Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, на основании заключения врача прием препарата Ривароксабан Белупо 2,5 мг следует прекратить по крайней мере за 12 часов до вмешательства, если это возможно. Если пациенту проводится плановое оперативное вмешательство и нежелателен антитромбоцитарный эффект, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить, как указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем.
Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.
Прием препарата Ривароксабан Белупо следует возобновить, как только это будет возможно, после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза, что определяется лечащим врачом (см. раздел 5.2.).

Пациенты пожилого возраста
Риск кровотечения может увеличиваться с возрастом (см. раздел 5.2.).

Дерматологические реакции
При проведении пострегистрационных наблюдений сообщалось о случаях возникновения серьезных кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и лекарственно-индуцированную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), на фоне применения ривароксабана (см. раздел 4.8.). Пациенты, по-видимому, подвергаются наибольшему риску возникновения этих реакций на ранних этапах лечения: начало реакции в большинстве случаев происходит в течение первых недель лечения. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии каких-либо других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию ривароксабаном.

Вспомогательные вещества
Препарат Ривароксабан Белупо содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.