Тегопрекс таб. п/пл. об. 50мг №30 HK inno.N Corporation/Корея

Состав

• Маннитол
• Целлюлоза микрокристаллическая
• Кроскармеллоза натрия
• Гидроксипропилцеллюлоза
• Кремния диоксид коллоидный
• Магния стеарат

Пленочная оболочка

Опадрай II розовый 85F240134:

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг тегопразана.

• Поливиниловый спирт частично гидролизованный
• Титана диоксид (E171)
• Макрогол/ПЭГ
• Тальк
• Краситель железа оксид красный (E172)

Фармакотерапевтическая группа

Средства для лечения кислотозависимых заболеваний; противоязвенные средства и средства для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ); ингибиторы протонного насоса

Фармакологическое действие

Тегопразан – калий-конкурентный блокатор протонной помпы (КБСК), который обратимо блокирует секрецию желудочной кислоты путем конкурентного связывания с калием в протонных помпах (H+/K+-АТФазах), присутствующих в клетках стенки желудка. Тегопразан связывается с калием в зависимости от концентрации и блокирует секрецию соляной кислоты. Связывание имеет обратимый характер. Тегопразан ингибирует протонную помпу напрямую, без активации кислотой.

Фармакокинетика

Всасывание

Время достижения C_max (T_Cmax) тегопразана после однократного приема здоровыми взрослыми добровольцами варьировало в диапазоне от 0,5 до 1,5 часов в испытанных дозах 50–400 мг. После однократного применения средняя C_max и средняя AUC имели тенденцию к частичному увеличению в пределах диапазона исследуемых доз. Через 7 дней многократного применения средняя C_max в плазме крови добровольцев каждой дозовой группы была сходной или сниженной по сравнению с таковой при однократном применении.

Влияние пищи на биодоступность оценивали после приема внутрь здоровыми взрослыми добровольцами тегопразана в дозе 200 мг натощак и после еды. Несмотря на то, что наблюдалась тенденция к увеличению T_Cmax и снижению C_max после приема пищи, клинически значимой разницы в AUC до последней измеримой концентрации (AUC_last) и фармакодинамическом параметре (времени поддержания внутрижелудочной кислотности выше pH 4) не зарегистрировано.

Влияние пищи на биодоступность оценивали после приема внутрь здоровыми взрослыми 50 мг тегопразана натощак и после еды. Несмотря на то, что наблюдалась тенденция к увеличению T_Cmax и снижению C_max после приема пищи, клинически значимой разницы в AUC_last и фармакодинамическом параметре (времени поддержания внутрижелудочной кислотности выше pH 4) не зарегистрировано.

Распределение

Доля тегопразана, не связывающегося с белками крови человека in vitro, составила 8.7-9.0% в диапазоне концентраций 1-10 мкмоль/л.

Метаболизм

Тегопразан преимущественно метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. Основным метаболитом является метаболит М1 (деалкилированный метаболит).

Выведение

После в/в введения тегопразана крысам и собакам количество неизмененного тегопразана, выводящегося с мочой, составляло менее 1%. После перорального введения [14C]-тегопразана крысам извлекаемость радиоактивности через 168 ч (от введения дозы) составила 93% и 97% у самок и самцов соответственно. От 22 до 24% всей радиоактивности выводится с мочой, а от 65 до 69% выводится с калом как у самок, так и у самцов крыс. После перорального введения крысам с интубированными желчевыводящими протоками тегопразан выводился на 41.4% с желчными кислотами, на 25.7% с мочой и на 28.4% с калом. Общая извлекаемость радиоактивности составила 97.7%. Обнаруживали менее 1% неизмененного тегопразана в желчных кислотах и моче, 15% – в кале, 6% метаболита М1 обнаружили в кале.

После приема тегопразана у здоровых мужчин период полувыведения неизмененного тегопразана и метаболита М1 из плазмы крови составил 4.1 и 22.8 ч соответственно. С мочой выводилось примерно 4.1% неизмененного тегопразана, а общий клиренс (CL) составлял 1.1 л/час. С мочой выводилось около 2.3% основного метаболита М1, а CL составлял 0.5 л/час.

Тегопрекс: Показания

Препарат Тегопрекс показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет:

• для лечения эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ);
• для лечения неэрозивной ГЭРБ;
• для лечения язвенной болезни желудка;
• для эрадикации Helicobacter pylori при одновременной соответствующей антибактериальной терапии у пациентов с пептической язвой и/или хроническим атрофическим гастритом.

Способ применения и дозы

Режим дозирования

Взрослые

Лечение эрозивной ГЭРБ

По 50 мг один раз в сутки в течение 4 недель.

Пациентам, не отвечающим на лечение или имеющим стойкие симптомы через 4 недели, длительность лечения может быть увеличена еще на 4 недели.

Лечение неэрозивной ГЭРБ

По 50 мг один раз в сутки в течение 4 недель.

Лечение язвенной болезни желудка

По 50 мг один раз в сутки в течение 8 недель.

Эрадикация H. pylori при одновременной соответствующей антибактериальной терапии у пациентов с пептической язвой и/или хроническим атрофическим гастритом

Пациенты с инфекцией H. pylori должны получать эрадикационную терапию.

Тегопразан в дозе 50 мг, кларитромицин в дозе 500 мг и амоксициллин в дозе 1 г принимают внутрь 2 раза в сутки в течение 7 дней.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Данные о безопасности применения тегопразана у беременных женщин отсутствуют. В исследовании эмбрионального развития у эмбрионов крыс наблюдалась эмбриофетальная токсичность, поэтому тегопразан противопоказан во время беременности.

Период грудного вскармливания

Поскольку неизвестно, выделяется ли тегопразан с грудным молоком у человека, во время применения тегопразана следует прекратить грудное вскармливание. Сообщалось о выделении тегопразана в грудное молоко у крыс.

Применение у детей

Безопасность и эффективность тегопразана у детей не установлены. Данные отсутствуют.

Тегопрекс: Противопоказания

• гиперчувствительность к тегопразану, замещенным бензимидазолам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;
• одновременный прием препаратов атазанавира, нелфинавира или рилпивирина;
• беременность и период грудного вскармливания.

Тегопрекс: Побочные действия

Частота развития нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

1) Нежелательные реакции при эрозивной ГЭРБ, неэрозивной ГЭРБ и язвенной болезни желудка

В 5 клинических исследованиях с участием пациентов с эрозивной ГЭРБ, неэрозивной ГЭРБ и с язвенной болезнью желудка лечение тегопразаном в дозе 50 мг получили 360 пациентов. Выделяют следующие нежелательные явления и нежелательные реакции (отмеченные *), о которых сообщалось во время клинических исследований. Часто регистрируемые нежелательные реакции (≥ 1%) в группе лечения тегопразаном представлены в Таблице 6.

Таблица 6. Нежелательные реакции (%), зарегистрированные у ≥1% пациентов в ходе клинических исследований

Менее распространенные нежелательные явления и нежелательные реакции (отмеченные *), зарегистрированные в ходе клинических исследований у < 1% пациентов после применения тегопразана, перечислены ниже по системам органов.

Инфекции и инвазии: фолликулит*, назофарингит*, бактериальный гастроэнтерит, латентный туберкулез.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): аденокарцинома желудка, полипы желудка*, кишечная метаплазия, киста печени, киста щитовидной железы*, рак молочной железы, аденома желудочно-кишечного тракта*, киста почки, лейомиома матки, киста яичника.

Со стороны крови и лимфатической системы: лимфаденит*, анемия*.

Со стороны обмена веществ: сахарный диабет.

Психические нарушения: бессонница*.

Со стороны нервной системы: головная боль*, головокружение.

Со стороны органа слуха и лабиринта: боль в ухе*.

Со стороны сердца: желудочковые экстрасистолы*.

Со стороны сосудов: артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: кашель*, боль в ротоглотке, раздражение горла.

Со стороны ЖКТ: боль в верхней части живота*, дискомфорт в животе*, запор*, боль в животе*, вздутие живота*, рвота, отрыжка, боль внизу живота, язва желудка*, анальное кровотечение*, эрозивный дуоденит*, метеоризм*, ГЭРБ*, кровавая рвота, геморрой, мелена*.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: камни в желчных протоках.

Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, дерматит, себорейный дерматит*.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия*, артралгия, тендинит*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: гипертонический мочевой пузырь, никтурия*.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: выделения из влагалища, вульвовагинальный зуд, кальцификация молочной железы*, аденомиоз.

Общие нарушения: слабость*.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности АЛТ*, повышение активности ГГТ*, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности АСТ*, повышение активности КФК в крови*, присутствие крови в моче*, эритроциты в моче*, повышение концентрации гастрина в крови*, повышение концентрации триглицеридов в крови*.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: растяжение связок, сотрясение мозга, ссадины, перелом стопы, травмы суставов, растяжение мышц.

Хирургические и медицинские процедуры: имплантация зуба.

2) Нежелательные явления и нежелательные реакции при эрозивной ГЭРБ

В международном клиническом исследовании фазы 3 с участием пациентов с эрозивной ГЭРБ в Индии, России и Южной Африке лечение тегопразаном в дозе 50 мг получали 128 пациентов. Выделяют следующие нежелательные нежелательные реакции (отмеченные *), о которых сообщалось во время данного клинического исследования.

Часто регистрируемые нежелательные реакции (≥1%) в группе лечения тегопразаном представлены в Таблице 7.

Таблица 7. Нежелательные реакции (%), зарегистрированные у ≥1% пациентов с эрозивной ГЭРБ, получавших тегопразан в дозе 50 мг

Менее распространенные нежелательные нежелательные реакции (отмеченные *), зарегистрированные в ходе клинических исследований у < 1% пациентов после применения тегопразана, перечислены ниже по системам органов.

Инфекции и инвазии: инфекция мочевыводящих путей*.

Со стороны обмена веществ: снижение аппетита*.

Со стороны дыхательной системы: астма*, кашель*, сухость в горле*.

Со стороны ЖКТ: диспепсия*, обложенный язык*, дискомфорт в области языка*, рвота*.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в шее*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: кристаллурия*.

Общие нарушения: некардиогенная боль в груди*, измененное самочувствие*, пирексия*.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации конъюгированного билирубина*, повышение концентрации билирубина в крови*, повышение активности КФК в крови*, повышение концентрации триглицеридов в крови*, белок в моче*.

3) Нежелательные реакции при пептической язве и/или хроническом атрофическом гастрите

В 2 клинических исследованиях у пациентов с пептической язвой и/или хроническим атрофическим гастритом с положительным результатом на H. pylori лечение тегопразаном в дозе 50 мг в комбинации с амоксициллином и кларитромицином получили 314 пациентов. Выделяют следующие нежелательные реакции на лекарственный препарат (отмеченные *), о которых сообщалось в ходе клинического исследования.

Часто регистрируемые нежелательные явления (≥1%) в группе лечения тегопразаном, 50 мг, в комбинации с амоксициллином, 1 г и кларитромицином, 500 мг представлены в Таблице 8.

Таблица 8. Нежелательные явления (%), зарегистрированные у ≥1% пациентов в ходе клинических исследований

Менее распространенные нежелательные явления, зарегистрированные в ходе клинических исследований у < 1% пациентов после применения тегопразана в комбинации с амоксициллином и кларитромицином, перечислены ниже по системам органов.

Инфекции и инвазии: назофарингит, цистит, опоясывающий герпес, фолликулит*, ячмень, риносинусит, тонзиллит*.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): аденомы кишечника.

Со стороны обмена веществ: сахарный диабет 2 типа.

Психические нарушения: бессонница*.

Со стороны нервной системы: головокружение*, мигрень*, сонливость*, нарушение вкуса*.

Со стороны органа зрения: хориоидит*, поражение сетчатки*.

Со стороны сердца: учащенное сердцебиение*.

Со стороны сосудов: приливы*, гиперемия*.

Со стороны дыхательной системы: дисфония, кашель, боль в ротоглотке.

Со стороны ЖКТ: запор*, сухость во рту*, дискомфорт в животе*, анальное недержание*, дуоденит, гематохезия, парестезия слизистой оболочки рта*, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд*, эритема*, сыпь*, лекарственная сыпь*, токсическая кожная сыпь*.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине, миалгия*, скелетно-мышечная скованность*.

Общие нарушения: астения*, боль в груди*.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности КФК в крови*, повышение активности АСТ, повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение активности ЛДГ*.

Передозировка

Сообщений о значительной передозировке тегопразаном не поступало. В ходе клинических испытаний были отмечены случаи приема до 400 мг тегопразана здоровыми взрослыми людьми.

Взаимодействие

Тегопразан метаболизируется в печени при участии изофермента цитохрома P450 CYP3A4. Исследования in vitro показали, что кетоконазол, ингибитор CYP3A4, значительно подавлял метаболизм тегопразана, а ингибиторы CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 существенно не снижали метаболизм тегопразана. Одновременное применение тегопразана с ингибиторами CYP3A4 может повышать экспозицию тегопразана.

Тегопразан является субстратом гликопротеина P (P-gp). Исследования in vitro показали, что коэффициент эффлюкса тегопразана снижается под действием верапамила, ингибитора P-gp. Совместное назначение тегопразана и ингибиторов P-gp может привести к увеличению экспозиции за счет повышения желудочно-кишечной абсорбции тегопразана.

У здоровых взрослых добровольцев совместный прием тегопразана с кларитромицином (субстратами и ингибиторами CYP3A4 и P-gp) приводил к увеличению максимальной плазменной концентрации в равновесном состоянии (Css,max) и площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» за период дозирования (AUC0-τ) тегопразана в 1,65 раза и 2,5 раза, соответственно. AUC0-τ кларитромицина увеличилась незначительно – в 1,25 раза, а значительного увеличения Css,max не наблюдалось. Клинически значимых или иных нежелательных реакций не наблюдалось.

У здоровых взрослых людей совместное применение тегопразана с метронидазолом, тетрациклином и висмутом приводило к снижению площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» в течение 12 часов с момента приема (AUC0-12) и Css,max тегопразана в 0,78 раза и 0,75 раза соответственно, а AUC0-12 метаболита тегопразана M1 – в 0,77 раза и Css,max – в 0,84 раза, по сравнению с приемом тегопразана отдельно. Однако клинически значимых или иных нежелательных реакций не наблюдалось.

Влияние тегопразана на другие лекарственные средства

Исследования in vitro показали, что тегопразан конкурентно ингибирует CYP2C8 и CYP3A4. Однако значения медианной подавляющей концентрации (IC50) примерно в 25 раз превышали максимальную плазменную концентрацию (Cmax) при приеме рекомендуемой дозы у человека.

В отношении транспортера органических анионов (OATP) 1B1 наблюдались различия в ингибирующей активности тегопразана в зависимости от субстратов, поэтому ожидается, что плазменные концентрации некоторых препаратов, являющихся субстратами для OATP1B1, могут быть несколько повышены с учетом Cmax в клинических дозах.

У здоровых добровольцев при одновременном применении тегопразана с метронидазолом, тетрациклином и висмутом, по сравнению с одновременным применением метронидазола, тетрациклина и висмута, фармакокинетика метронидазола не изменялась, а площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время» в течение 6 часов с момента приема (AUC0-6) тетрациклина снизилась в 0,62 раза, Css,max уменьшилась в 0,64 раза, AUC0-6 висмута увеличилась в 1,55 раза, а Css,max увеличилась в 1,38 раза, но клинически значимых и иных нежелательных реакций не наблюдалось.

Препараты, абсорбция которых зависит от рН желудка

Благодаря своему влиянию на секрецию желудочной кислоты тегопразан может снижать всасывание препаратов, для которых желудочный рН является важным фактором, определяющим их биодоступность. Как и в случае с другими препаратами, снижающими внутрижелудочную кислотность, при лечении тегопразаном может снижаться всасывание таких препаратов, как кетоконазол, итраконазол, эфир ампициллина, атазанавир, соли железа, эрлотиниб, гефитиниб и микофенолата мофетил. В то время как абсорбция таких препаратов, как дигоксин, может увеличиться во время лечения тегопразаном.

Поскольку тегопразан подавляет секрецию желудочной кислоты, при одновременном применении атазанавира, нелфинавира и рилпивирина с тегопразаном ожидается снижение плазменной концентрации атазанавира, нелфинавира или рилпивирина, всасывание которых зависит от рН желудка, что приведет к потере терапевтического эффекта. Поэтому одновременное применение атазанавира, нелфинавира и рилпивирина с тегопразаном противопоказано.

Тегопразан преимущественно метаболизируется при участии CYP3A4. Одновременное применение кларитромицина, ингибитора CYP3A4, с тегопразаном приводит к увеличению AUC0-τ тегопразана и кларитромицина в 2,5 раза и 1,25 раза соответственно.

Было показано, что тегопразан не влияет на фармакокинетический профиль амоксициллина.

Тегопразан не оказывает влияния на фармакокинетические профили аторвастатина.

Совместное применение тегопразана и нестероидных противовоспалительных препаратов (напроксена, ацеклофенака или целекоксиба) не оказывает клинически значимого влияния на их фармакокинетический профиль.

Особые указания

Следует с осторожностью принимать препарат Тегопрекс пациентам с нарушением функции печени или почек, так как эффективность и безопасность тегопразана не установлены у данной категории пациентов.

В целом следует с осторожностью назначать терапию пожилым пациентам, учитывая большую частоту снижения физиологических функций, например, печени или почек.

При наличии любых тревожных симптомов (например, значительная непреднамеренная потеря веса, повторяющаяся рвота, дисфагия, кровавая рвота или мелена) и при подозрении или наличии язвы желудка следует исключить злокачественную опухоль, поскольку лечение тегопразаном может облегчить симптомы и отсрочить диагностику.

Ежедневное лечение любыми антисекреторными препаратами в течение длительного периода времени (например, более 3 лет) может привести к мальабсорбции цианокобаламина (витамина B12), вызванной гипо- или ахлоргидрией. В литературе встречаются редкие сообщения о дефиците цианокобаламина, возникающем на фоне кислотоподавляющей терапии. Этот диагноз следует рассматривать, если наблюдаются клинические симптомы, соответствующие дефициту цианокобаламина.

При длительном лечении тегопразаном пациент должен находиться под регулярным наблюдением.

При длительном применении тегопразана наблюдались доброкачественные полипы желудка.

Клинический опыт длительного применения тегопразана при язве желудка недостаточен. Препарат не следует назначать пациентам, которым требуется поддерживающая терапия при язве желудка.

Несколько опубликованных обсервационных исследований свидетельствуют о том, что терапия лекарственными препаратами, блокирующими H+/K+-АТФазу, в частности, ингибиторами протонной помпы (ИПП), может быть ассоциирована с повышенным риском переломов, связанных с остеопорозом. Риск переломов был повышен у пациентов, получавших высокие дозы (определяемые как многократные ежедневные дозы) и длительную терапию ИПП (год или более). Калий-конкурентные блокаторы протонной помпы, такие как тегопразан, также могут представлять этот риск. Пациенты должны получать минимальную эффективную дозу при кратчайшей продолжительности терапии тегопразаном в соответствии с имеющимся заболеванием. Пациентов с риском переломов, связанных с остеопорозом, следует вести в соответствии с установленными рекомендациями по его терапии.

В редких случаях сообщалось о гипомагниемии у пациентов, получавших препараты, ингибирующие H+/K+-АТФазу, такие как ИПП, в течение не менее трех месяцев, а в большинстве случаев – после года терапии. У большинства пациентов лечение гипомагниемии требовало приема препаратов магния и отмены ИПП. Для пациентов, которым предстоит длительное лечение или которые принимают калий-конкурентные блокаторы протонной помпы (например, тегопразан) вместе с такими препаратами, как дигоксин, или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например, диуретиками), необходимо рассмотреть возможность контроля уровня магния до начала и во время лечения. Серьезные нежелательные реакции включают тетанию, аритмию и судороги.

Снижение кислотности желудка, вызванное подавлением активности H+/K+-АТФазы, например, из-за приема ИПП, увеличивает количество бактерий, обычно присутствующих в желудочно-кишечном тракте. Лечение препаратами, подавляющими кислотность желудочного сока, может повышать риск развития желудочно-кишечных инфекций, вызываемых Salmonella, Campylobacter и Clostridium difficile. Опубликованные обсервационные исследования показывают, что терапия ИПП ассоциирована с повышенным риском Clostridium difficile-ассоциированной диареи, особенно у госпитализированных пациентов. Этот диагноз следует рассматривать при диарее, которая не улучшается. О случаях Clostridium difficile-ассоциированной диареи сообщалось при использовании почти всех антибактериальных препаратов. Пациенты должны получать минимальную дозу при кратчайшей продолжительности терапии калий-конкурентными блокаторами протонной помпы, включая терапию тегопразаном, в соответствии с имеющимся заболеванием.

При длительном применении ИПП, особенно после одного года, повышается риск развития полипов фундальных желез. Полипы фундальных желез в большинстве случаев протекают бессимптомно. Пациентам следует назначать терапию ИПП и тегопразаном в минимальных дозах или в течение наименьшего времени в соответствии с имеющимся заболеванием.