Розистарк таб. п/пл. об. 10мг №70 Belupo/Хорватия

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг - 70 шт в уп.

Лекарственная форма

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, с гравировкой «10» на одной стороне и «15» на другой стороне.

Состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: розувастатин кальция 10,40 мг (эквивалентно 10 мг розувастатина).

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 89,6400 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 42,6850 мг, кросповидон тип А - 6,0000 мг, магния стеарат - 1,2750 мг;

оболочка таблетки: лактозы моногидрат - 1,8000 мг, гипромеллоза - 1,2600 мг, титана диоксид (Е171) - 1,0778 мг, триацетин - 0,3600 мг, хинолиновый желтый (Е104) - 0,0022 мг.

Фармакотерапевтическая группа

гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор

Фармакодинамика

Механизм действия

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалоновую кислоту, который является предшественником холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамика

Розувастатин снижает повышенные концентрации холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрации аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-I (АпоА-I), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.

Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала приема препарата, через 2 недели лечения достигает 90 % от максимального возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается через 4 недели лечения и поддерживается при дальнейшем регулярном приеме препарата.

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без симптомов гипертриглицеридемии, вне зависимости от их расовой принадлежности, пола или возраста, а также при лечении пациентов с сахарным диабетом и наследственной формой семейной гиперхолестеринемии.

Розувататин эффективен у пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по Фредриксону (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л). У 80 % таких пациентов, получавших 10 мг розувастатина, концентрация достигает целевых значений уровня ХС ЛПНП, установленные Европейским сообществом по исследованию атеросклероза - менее 3 ммоль/л. У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеридемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля.

В результате титрования доз до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии) отмечается снижение концентрации ХС-ЛПНП на 53 %. У 33 % пациентов достигается концентрация ХС-ЛПНП менее 3 ммоль/л, соответствующее целевым нормам руководства Европейского сообщества по исследованию атеросклероза.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах 20 и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22 %.

У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, принимавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг один раз в сутки в течение шести недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания ТГ и с никотиновой кислотой (более 1 г в сутки) в отношении содержания ХС-ЛПВП.

У пациентов с низким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) (10-летний риск по Фрамингемской шкале менее 10 %), со средней концентрацией ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл) и субклиническим атеросклерозом, который оценивался по толщине комплекса «интима-медиа» сонных артерий - ТКИМ, розувастатин в дозе 40 мг/сутки значительно замедлял скорость прогрессирования максимальной ТКИМ для 12 сегментов сонной артерии по сравнению с плацебо с различием - 0,0145 мм/год (95 % доверительный интервал (CI): от 0,0196 до -0,0093; р < 0,001). Исследование проводилось у пациентов с низким риском ИБС, для которых доза 40 мг не является рекомендованной. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с выраженной гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Результаты проведенного исследования по применению статинов для первичной профилактики показали, что розувастатин существенно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений со снижением относительного риска на 44 %. Эффективность терапии была отмечена через 6 месяцев применения препарата. Отмечено статистически значимое снижение на 48 % комбинированного критерия, включающего смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульт и инфаркт миокарда, уменьшение на 54 % возникновения фатального или нефатального инфаркта миокарда и на 48 % - фатального или нефатального инсульта. Общая смертность снизилась на 20 % в группе розувастатина. Профиль безопасности у пациентов, принимавших розувастатин в дозе 20 мг, был схож с профилем безопасности в группе плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (Сmax) достигается через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %.

Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм

Подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10 %). Розувастатин является достаточно непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. CYP2C9 является основным изоферментом, участвующем в метаболизме розувастатина, в то время как изоферменты CYP2C19, CYP3А4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметилрозувастатин, который на 50 % менее активен, чем розувастатин, и лактоновые метаболиты, которые являются фармакологически неактивными. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Выведение

Примерно 90 % от принимаемой дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), оставшаяся часть выводится почками. Период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 19 ч. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувататина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Изменений фармакокинетических параметров при приеме препарата несколько раз в сутки не отмечается.

Возраст и пол

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры розувастатина.

Этнические группы

Сравнительные исследования фармакокинетики показали приблизительно двукратное увеличение среднего значения AUC (площадь под кривой «концентрация - время») и Сmax (время достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови) у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с показателями у представителей европеоидной расы. У индусов было отмечено повышение среднего значения AUC и Сmax примерно в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди представителей европеоидной и негроидной расы.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести плазменная концентрация розувастатина или N-дисметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N дисметилрозувастатина в 9 раз выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности с 7-ю баллами и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличение периода полувыведения розувастатина. Однако у 2-х пациентов с 8-ю и 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью было отмечено увеличение периода полувыведения примерно в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с более чем 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе препарат Розистарк®, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующих в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC.

Показания

- Первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.

- Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.

- Гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете.

- Для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП.

- Первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта миокарда, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (? 2 мг/л) при наличии, как минимум, одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего развития ИБС).

Противопоказания

- гиперчувствительность к розувастатину или любому из вспомогательных веществ препарата;

- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз и любое повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы;

- почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);

- миопатия;

- одновременный прием циклоспорина;

- у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксических осложнений;

- беременность и период грудного вскармливания;

- отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом;

- повышение концентрации креатинфосфокиназы (КФК) в крови более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы;

- совместное применение с ингибиторами ВИЧ-протеаз;

- возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения розувастатина в данной возрастной группе);

- непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (в состав препарата входит лактоза).

С осторожностью

Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз; личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; возраст старше 70 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения; неконтролируемые судорожные приступы; расовая принадлежность (монголоидная раса); одновременный прием фибратов; одновременное применение с колхицином и эзетимибом.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Препарат Розистарк® противопоказан в период беременности и грудного вскармливания.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные и адекватные методы контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных.

В случае диагностирования беременности в процессе терапии прием препарата следует немедленно прекратить.

Розувастатин проникает в молоко крыс, данных о проникновении розувастатина в грудное молоко человека нет, поэтому в период грудного вскармливания прием препарата следует прекратить.

Способ применения и дозы

Внутрь, не разжевывать и не измельчать таблетку, проглатывать целиком, запивая водой. Препарат можно применять в любое время суток независимо от приема пищи.

До начала терапии розувастатином пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, учитывая современные общепринятые рекомендации по целевым концентрациям липидов.

Для обеспечения указанных ниже режимов дозирования при необходимости применения розувастатина в дозе 5 мг следует назначать препараты розувастатина других производителей в лекарственной форме «таблетки, 5 мг» или «таблетки, 10 мг» с риской (в связи с отсутствием риски у таблеток препарата Розистарк® в дозировке 10 мг).

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг или 10 мг 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и для пациентов, переведенных на прием данного препарата после терапии другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровень холестерина у каждого конкретного пациента и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также оценить потенциальный риск развития нежелательных реакций (НР). В случае необходимости, через 4 недели доза может быть увеличена.

В связи с возможным развитием НР при приеме дозы 40 мг по сравнению с более низкими дозами препарата (см. раздел «Побочное действие»), увеличение дозы до 40 мг, после дополнительного приема дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4-х недель терапии, может проводиться только у пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии и с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией), у которых при приеме дозы в 20 мг не был достигнут желаемый результат терапии, и которые будут находиться под наблюдением врача (см. раздел «Особые указания»). При назначении дозы 40 мг рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом. Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу.

После 2-4 недель терапии и/или при повышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена, при необходимости дозу следует скорректировать.

Дозу препарата следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными препаратами, увеличивающими AUC розувастатина. Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с препаратом Розистарк®. Если ожидается увеличение AUC розувастатина в 2 раза и более, начальная доза препарата должна составлять 5 мг один раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата так, чтобы ожидаемая AUC розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» Таблицу 1).

Пожилые пациенты

Не требуется коррекция дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) применение препарата противопоказано. Препарат в дозе 40 мг противопоказан пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин). Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»).

Этнические группы

У пациентов монголоидной расы возможно повышение системной концентрации розувастатина. Следует учитывать данный факт при назначении препарата данным группам пациентов. При назначении доз 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Применение препарата в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Генетический полиморфизм

У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение AUC розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC. Для пациентов - носителей генотипов с.521СС или с.421АА рекомендуемая максимальная доза препарата Розистарк® составляет 20 мг 1 раз в сутки (см. разделы «Фармакокинетика», «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты, предрасположенные к миопатии

При назначении доз 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов с предрасположенностью к миопатии составляет 5 мг. Применение препарата в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано.

Сопутствующая терапия

Розувастатин связывается с различными транспортными белками, в частности с OATP1B1 и BCRP. При совместном применении препарата Розистарк® с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с препаратом Розистарк®. В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Розистарк®. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Розистарк® и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Побочные действия

Побочные эффекты, связанные с приемом препарата Розистарк®, обычно умеренно выраженные и проходят самостоятельно. Частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Для обозначения частоты побочных эффектов используется следующая классификация: часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы: редко - повышенная чувствительность, включая ангионевротический отек.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение; очень редко - полиневропатия, потеря памяти.

Со стороны системы кроветворения: неуточненной частоты - тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, тошнота, боль в животе; редко - панкреатит.

Со стороны печени: при применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз у незначительного числа пациентов. В большинстве случаев это повышение незначительно, бессимптомно и временно.

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет 2 типа, нарушения функции щитовидной железы.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; неуточненной частоты - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Действие на скелетные мышцы, вызывающие миалгию, миопатию (включая миозит) и в редких случаях - рабдомиолиз с развитием или без развития острой почечной недостаточности, наблюдалось у пациентов, принимавших любую дозу розувастатина, в особенности при приеме доз, превышающих 20 мг. Дозозависимое повышение активности КФК выявлено у пациентов, принимавших розувастатин, но в большинстве случаев эти проявления были незначительными, бессимптомными и временными. В случае повышение активности КФК более чем в 5 раз по сравнению с ВГН терапия должна быть приостановлена.

Со стороны мочевыделительной системы: при приеме розувастатина может наблюдаться протеинурия. Изменения содержания белка в моче (от отсутствия или наличия следовых количеств до уровня ++ и выше) наблюдаются менее чем у 1% пациентов, принимающих розувастатин в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3% пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг. Незначительное изменение количества белка в моче, выраженное в изменении от нулевого уровня или наличия следов до уровня +, наблюдалось при приеме препарата в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась и самостоятельно проходила в процессе лечения. При анализе данных клинических исследований не выявлена причинная связь между протеинурией и острыми или прогрессирующими заболеваниями почек.

Со стороны кожных покровов: нечасто - кожный зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неуточненной частоты - гинекомастия.

Лабораторные показатели: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности ГГТ, ЩФ.

Прочие: часто - астенический синдром; неуточненной частоты - периферические отеки.

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения, сексуальная дисфункция.

При длительном применении розувастатина сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких.

Передозировка

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.

Специфического лечения при передозировке розувастатином не существует. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Следует контролировать функцию печени и активность КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

Лекарственное взаимодействие

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и ВСRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии (см. Таблицу 1 и разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина увеличилось в 7 раз по сравнению со значениями, полученными у здоровых добровольцев. Препарат Розистарк® противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение препаратов не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы ВИЧ: несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременный прием розувастатина с ингибиторами протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению AUC розувастатина. В фармакокинетическом исследовании при одновременном приеме 20 мг розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев выявлено повышение в 2 раза AUC(0-24) и в 5 раз Cmax розувастатина. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ при лечении пациентов с ВИЧ не рекомендуется.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Cmax и AUC розувастатина (см. раздел «Особые указания»). На основании данных исследования специфических взаимодействий не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и никотиновая кислота в липидснижающих дозах (1 г или более в сутки) при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы увеличивали риск возникновения миопатии, возможно, в связи с тем, что они могут вызвать миопатию и при применении в качестве монотерапии. Одновременный прием 40 мг розувастатина и фибратов противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). При одновременном приеме препарата с гемфиброзилом и другими липидснижающими средствами начальная доза препарата Розистарк® не должна превышать 5 мг.

Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. Таблицу 1). Нельзя исключить риска возникновения НР из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.

Антациды: одновременный прием розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминия или магния гидроксид, может привести к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучалась.

Эритромицин: одновременный прием розувастатина и эритромицина может привести к уменьшению AUC розувастатина на 20 % и Cmax розувастатина - на 30 %. Подобное взаимодействие может быть вызвано усилением моторики кишечника, обусловленной приемом эритромицина.

Изоферменты цитохрома Р450: результаты проведенных исследований in vitro и in vivo показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является достаточно слабым субстратом для этих изоферментов. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3А4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2А6 и CYP3А4). Поэтому какое-либо взаимодействие лекарственных средств, связанное с метаболизмом цитохрома Р450, не ожидается.

Фузидовая кислота: риск развития миопатии и рабдомиолиза может возрастать при одновременном применении фузидовой кислоты и статинов. Механизм данного взаимодействия (фармакокинетического или фармакодинамического) неизвестен. Имеются сообщения о случаях развития рабдомиолиза, в том числе с летальным исходом, при применении таких комбинаций. При необходимости применения фузидовой кислоты терапию розувастатином необходимо прекратить на время применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особые указания»).

Колхицин: случаи миопатии, включая рабдомиолиз, были зарегистрированы при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, и колхицина.

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Антагонисты витамина К: как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумариновые антикоагулянты) может привести к увеличению протромбинового времени (международного нормализованного отношения - МНО). Отмена розувастатина или снижение дозы может вызвать уменьшение МНО. В таких случаях следует проводить мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы / заместительная гормональная терапия: одновременный прием розувастатина и пероральных контрацептивов может привести к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 %, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации следует учитывать при выборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и заместительной гормональной терапии отсутствуют, поэтому нельзя исключать аналогичное действие при применении данного сочетания. Однако такая комбинация препаратов широко использовалась в ходе проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные средства: не ожидается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении розувастатина и дигоксина.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. Таблицу 1).

Дозу препарата Розистарк® следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными препаратами, увеличивающими AUC розувастатина. Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с препаратом Розистарк®. Если ожидается увеличение AUC розувастатина в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Розистарк® так, чтобы ожидаемая AUC розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Розистарк® при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение AUC розувастатина в 1,9 раза), с ритонавиром / атазанавиром - 10 мг (увеличение AUC розувастатина в 3,1 раза).

Таблица 1. Влияние сопутствующей терапии на AUC розувастатина (данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований

Режим сопутствующей терапии Режим приема розувастатина Изменение AUC розувастатина

Циклоспорин 75-200 мг

2 раза в сут., 6 мес 10 мг 1 раз в сут., 10 дней Увеличение в 7,1 раза

Регорафениб 160 мг

1 раз в сут., 14 дней 5 мг однократно Увеличение в 3,8 раза

Атазанавир 300 мг/ ритонавир 100 мг

1 раз в сут., 8 дней 10 мг однократно Увеличение в 3,1 раза

Симепревир 152 мг

1 раз в сут., 7 дней 10 мг однократно Увеличение в 2,8 раза

Велпатасвир 100 мг

1 раз в сут. 10 мг однократно Увеличение в 2,7 раза

Омбитасвир 25 мг/

Паритапревир 150 мг/

Ритонавир 100 мг

1 раз в сут./

Дасабувир 400 мг

2 раза в сут., 14 дней 5 мг однократно Увеличение в 2,6 раза

Гразопревир 200 мг/

Элбасвир 50 мг

1 раз в сут., 11 дней 10 мг однократно Увеличение в 2,3 раза

Глекапревир 400 мг/

Пибрентасвир 120 мг

1 раз в сут., 7 дней 5 мг 1 раз в сут., 7 дней Увеличение в 2,2 раза

Лопинавир 400 мг/ ритонавир 100 мг

2 раза в сут., 17 дней 20 мг 1 раз в сут., 7 дней Увеличение в 2,1 раза

Клопидогрел 300 мг (нагрузочная доза), затем 75 мг через 24 ч 20 мг однократно Увеличение в 2 раза

Гемфиброзил 600 мг

2 раза в сут., 7 дней 80 мг однократно Увеличение в 1,9 раза

Элтромбопаг 75 мг

1 раз в сут., 10 дней 10 мг однократно Увеличение в 1,6 раза

Дарунавир 600 мг/

ритонавир 100 мг

2 раза в сут., 7 дней 10 мг 1 раз в сут., 7 дней Увеличение в 1,5 раза

Типранавир 500 мг/

ритонавир 200 мг

2 раза в сут., 11 дней 10 мг однократно Увеличение в 1,4 раза

Дронедарон 400 мг

2 раза в сут. Нет данных Увеличение в 1,4 раза

Итраконазол 200 мг

1 раз в сут., 5 дней 10 мг или 80 мг однократно Увеличение в 1,4 раза

Эзетимиб 10 мг

1 раз в сут., 14 дней 10 мг 1 раз в сут., 14 дней Увеличение в 1,2 раза

Фосампренавир 700 мг/ ритонавир 100 мг

2 раза в сут., 8 дней 10 мг однократно Без изменений

Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней 40 мг, 7 дней Без изменений

Силимарин 140 мг

3 раза в сут., 5 дней 10 мг однократно Без изменений

Фенофибрат 67 мг

3 раза в сут., 7 дней 10 мг, 7 дней Без изменений

Рифампин 450 мг

1 раз в сутки, 7 дней 20 мг однократно Без изменений

Кетоконазол 200 мг

2 раза в сут., 7 дней 80 мг однократно Без изменений

Флуконазол 200 мг

1 раз в сут., 11 дней 80 мг однократно Без изменений

Эритромицин 500 мг

4 раза в сут., 7 дней 80 мг однократно Снижение на 28 %

Байкалин 50 мг

3 раза в сут., 14 дней 20 мг однократно Снижение на 47 %

Особые указания

Влияние на функцию почек

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.

Влияние на скелетно-мышечную и соединительную ткань

При применении препарата Розистарк® во всех дозировках, и, в особенности при приеме препарата в дозе, превышающей 20 мг, сообщалось о миалгии, миопатии и, в редких случаях, рабдомиолизе.

Определение активности креатинфосфокиназы (КФК)

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации результатов. Если исходная активность КФК существенно повышена (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторное измерение подтверждает исходную активность КФК (в 5 раз выше по сравнению с верхней границей нормы).

До начала терапии

Препарат Розистарк®, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза (см. раздел «С осторожностью). Следует оценить соотношение риска и возможной пользы терапии и осуществлять клиническое наблюдение на протяжении всего курса лечения.

Во время терапии

Следует проинформировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует обязательно осуществлять контроль активности КФК. Лечение следует прекратить, если активность КФК более чем в 5 раз превысила верхнюю границу нормы или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если активность КФК увеличена не более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы. Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Розистарк® или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Регулярный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при применении розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы совместно с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки), азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы ВИЧ и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому одновременный прием розувастатина и гемфиброзила не рекомендуется. Должно быть тщательно оценено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки). Противопоказан одновременный прием розувастатина в дозе 40 мг и фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Противопоказания»).

Розувастатин не следует назначать одновременно с системной терапией фузидовой кислотой и, по крайней мере, в течение 7 дней после прекращения терапии данным препаратом. Если в период лечения розувастатином необходимо назначение фузидовой кислоты, розувастатин следует отменить на период ее применения. Имеются сообщения о случаях развития рабдомиолиза, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших одновременно терапию розувастатином и фузидовой кислотой. Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться к врачу при возникновении таких симптомов, как мышечная слабость, боль или повышение чувствительности в мышцах. Терапия статинами может быть снова начата не ранее, чем через 7 дней после отмены фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо применение фузидовой кислоты в течение длительного времени, необходим тщательный контроль состояния пациента.

Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата Розистарк® необходим контроль показателей липидного обмена, при необходимости требуется коррекция дозы.

Влияние на функцию печени

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, препарат Розистарк® следует с особой осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем или имеющим заболевания печени в анамнезе. Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала приема препарата и через 3 месяца после начала приема препарата. Если активность «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, следует прекратить прием препарата Розистарк® или уменьшить дозу препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основного заболевания должна проводиться до начала лечения розувастатином.

Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований выявлено увеличение системной концентрации розувастатина среди пациентов китайского и японского происхождения по сравнению с показателями, полученными среди пациентов - представителей европеоидной расы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Одновременное применение розувастатина с ингибиторами протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Лактоза

Не следует применять препарат у пациентов с лактазной недостаточностью, непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, сухой кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.

Сахарный диабет 2-го типа

Для пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л применение розувастатина приводит к повышенному риску развития сахарного диабета 2 типа.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния розувастатина на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами или выполнении работы, связанной с повышенной концентрацией внимания и быстротой психомоторных реакций (во время терапии розувастатином может возникнуть головокружение).

Температура хранения

от 2℃ до 25℃