Сибри Бризхалер капс. с порошком д/ингаляций 50мкг №30 + устр. д/ингаляций Novartis Pharma Stein AG/Швейцария/Novartis Farmaceutica/Испания

Состав

действующее вещество: гликопиррония основание - 50 мкг (эквивалентно 0,063 мг гликопиррония бромиду),

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 24,9 мг, магния стеарат - 0,037 мг.

Оболочка капсулы: гипромеллоза - 45,59 мг, вода - 2,70 мг, каррагинан - 0,42 мг, натрия хлорид - 0,18 мг, краситель солнечный закат желтый (El 10) - 0,12 мг.

В состав чернил черных входит: шеллак, краситель железа оксид черный, пропиленгликоль, натрия гидроксид.

Лекарственная форма

капсулы с порошком для ингаляций

Описание

Капсулы 50 мкг: Твердые капсулы № 3 с прозрачными крышечкой и корпусом оранжевого цвета, с маркировкой под черной полосой на крышечке и надписью GPL50 черными чернилами над черной полосой на корпусе.

Фармакодинамика

Препарат Сибри Бризхалер ингаляционный длительно действующий препарат. Гликопиррония бромид - (м- холиноблокатор), механизм действия которого основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (M1-5).

Известно, что только подтипы М1-3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопиррония бромид, являясь антагонистом мускариновых рецепторов, обладает

высоким сродством именно к рецепторам подтипа М1-3. При этом гликопиррония бромид обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении M1 и М3 подтипа рецепторов, по сравнению с М2 подтипом рецепторов. Это приводит к быстрому возникновению терапевтического эффекта после ингаляции препарата, что подтверждено клиническими исследованиями. Продолжительность действия препарата после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в легких, что подтверждается более длительным периодом полувыведения препарата после ингаляционного применения, по сравнению с внутривенным введением. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что на фоне применения гликопиррония бромида у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) существенно улучшается легочная функция (оценка проводилось с помощью изменения объема форсированного выдоха за 1 мин (ОФВ1)): терапевтический эффект возникает в течение первых 5 минут после ингаляции, со значимым повышением ОФВ1 от исходных показателей в пределах 0,091 л до 0,094 л, бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 часов. По данным клинических исследований отсутствуют свидетельства развития тахифилаксии к бронходилатирующему эффекту препарата на фоне регулярного применения вплоть до 52 недель.

Не наблюдалось изменений частоты сердечных сокращений (ЧСС) и продолжительности интервала QTc на фоне применения препарата Сибри Бризхалер в дозе 200 мкг у пациентов с ХОБЛ.

Фармакокинетика

Абсорбция

После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется в системный кровоток и достигает максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) через 5 минут. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляционного применения примерно 40%. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких, и 10% на абсорбцию в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Абсолютная биодоступность после перорального применения глиропиррония бромида оценивается в 5%. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в день) равновесное состояние гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. Максимальная концентрация гликопиррония бромида в равновесном состоянии (ингаляция 50 мкг 1 раз в день) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови непосредственно перед приемом следующей дозы равны 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно. Экскреция с мочой в равновесном состоянии по сравнению с первым введением позволяет предположить, что системная кумуляция не зависит от дозы в диапазоне доз 25-200 мкг.

Распределение

После внутривенного введения объем распределения в равновесном состоянии (Vss) гликопиррония бромида составил 83 л и объем распределения в терминальной фазе (Vz) - 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции (Vz/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение препарата после ингаляции. In vitro связь гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составила 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл. Эти концентрации как минимум в 6 раз выше, чем таковые в равновесном состоянии, достигаемые в плазме на фоне применения препарата в дозе 50 мкг 1 раз в день.

Метаболизм

Было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию . различных моно- и бис- гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от Сmах и AUC гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от дозы. Исследования ингибирования in vitro продемонстрировали, что гликопиррония бромид не принимал значимого участия в ингибировании изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортеров MDR1, MRP2 или MXR, и транспортеров ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОАТ1, ОАТЗ, ОСТ1 или ОСТ2.

Исследования индукции ферментов in vitro не выявили значимую индукцию гликопиррония бромидом какого-либо из протестированных изоферментов цитохрома Р450, а также в отношении UGT1A1 и транспортеров MDR1 и MRP2.

Выведение

Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями - с желчью или за счет метаболизма. После однократной и повторных ингаляций гликопиррония бромида в диапазоне от 50 до 200 мкг 1 раз в день здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ, средний почечный клиренс находился в пределах 17.4-24.4 л/ч. Активная тубулярная секреция вносит свой вклад в выведение почками гликопиррония бромида. До 20% от принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Плазменная концентрация гликопиррония бромида снижается многофазно. Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляционного пути введения (33-57 ч) чем после внутривенного введения (6,2 ч) и перорального применения (2,8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также общая экскреция с мочой гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.

Применение у особых групп пациентов. Популяционный фармакокинетический анализ данных у пациентов с ХОБЛ выявил, что масса тела и возраст являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в системной экспозиции препарата. Препарат Сибри* Бризхалер в дозе 50 мкг 1 раз в день может

безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела.

Пол, курение и исходные показатели ОФВ1, не оказывают видимого влияния на системную экспозицию гликопиррония бромида.

Пациенты с нарушением функции печени

Клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счет

экскреции почками. Предполагается, что ухудшение печеночного метаболизма гликопиррония бромида не приведет к клинически значимому повышению системной экспозиции.

Пациенты с нарушением функции почек

Системная экспозиция гликопиррония бромида зависит от состояния функции почек. Умеренное повышение общей системной экспозиции (AUC) до 1.4 раз наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и до 2.2 раз у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией заболевания почек. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с ХОБЛ и нарушением функции почек легкой и средней степени фильтрации СКФ >,30 мл/мин/1,73 м2) препарат Сибри Бризхалер может применяться в рекомендуемых дозах.

Показания к применению

Поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проводимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.

Противопоказания

Применение высоких доз гликопирроння может привести к развитию симптомов, связанных с м-холиноблокнрующим действием, и потребовать проведения соответствующей симптоматической терапии.

У пациентов с ХОБЛ регулярное ингаляционное введение препарата Сибри Бризхалер* в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз в день в течение 28 дней хорошо переносилось.

Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы препарата Сибри Бризхалер маловероятна вследствие низкой биодоступ пости гликопирроиия бромида при пероральном применении (около 5%). Максимальная концентрация в плазме крови и общая системная экспозиция после внутривенного введения 150 мкг гликопирроиия бромида (эквивалентно 120 мкг гликопирроиия) у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и в 6 раз выше соответственно, чем максимальная концентрация в плазме крови и общая системная экспозиция в равновесном состоянии, достигаемые при применении препарата Сибри Бризхалер ингаляционно в рекомендуемых дозах (50 мкг 1 раз в день). Признаков передозировки при этом не выявлялось.

Применение при беременности и кормлении грудью

В доклинических исследованиях было показано отсутствие у препарата тератогенного эффекта после ингаляционного применения. В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Сибри Бризхалер у беременных женщин, препарат может применяться во время беременности только, если предполагаемая польза применения для пациентки превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно проникает ли гликопиррония бромид в грудное молоко у человека. Применение препарата Сибри Бризхалер при грудном вскармливании должно рассматриваться только, если польза для матери превышает любой потенциальный риск для младенца. Ни исследования репродуктивной токсичности, ни другие исследования на животных не дают оснований полагать, что препарат может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

Побочные действия

Профиль безопасности препарата Сибри Бризхалер характеризуется симптомами, связанными с м-холиноблокирующим действием, включающим сухость слизистой оболочки полости рта (2,2%), в то время как другие эффекты со стороны ЖКТ и признаки задержки мочеиспускания были нечастыми.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с местной переносимостью препарата, включали раздражение глотки, назофарингит, ринит и синусит. В рекомендованных дозах препарат Сибри Бризхалер не оказывает влияния на артериальное давление (АД) и ЧСС.

Безопасность и переносимость препарата Сибри Бризхалер была исследована при применении у 1353 пациентов с ХОБЛ в рекомендованной дозе 50 мкг 1 раз в день, из них 842 пациента лечились в течение не менее 26 недель и 351 - не менее 52 недель.

НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Для оценки частоты встречаемости НЛР использованы следующие критерии: очень часто (>,1/10), часто (>,1/100. <,1/10): нечасто (>,1/1000, <,1/100), редко (>,1/10000, 1/1000), очень редко (<, 1 /10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит, нечасто - ринит, цистит.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипергликемия.

Нарушения психики: часто - бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, нечасто - гипестезия.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - застойные явления в придаточных пазухах носа, продуктивный кашель, раздражение глотки, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит, нечасто - диспепсия, кариес зубов.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - боль в конечностях, скелетно-мышечная боль в области грудной клетки.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - инфекция мочевыводящих путей, нечасто - дизурия, задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - усталость, астения.

В клиническом исследовании длительностью 12 месяцев были выявлены следующие дополнительные НЛР, которые встречались более часто при применении препарата Сибри Бризхалер по сравнению с плацебо: назофарингит (9.0% против 5.6%). рвота (1,3% против 0.7%), мышечная боль (1,1% против 0.7%), боль в области шеи (1,3% против 0.7%), сахарный диабет (0.8% против 0%).

Ниже перечислены НЛР, выявленные в ходе пострегистрационных исследований и по данным литературы. Поскольку данные сообщаются в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, определить частоту их не представляется возможным (частота неизвестна).

НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения значимости.

Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, гиперчувствительность.

Нарушения со стороны органов грудной клетки и средостения: пародоксальный бронхосназм.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд.

Особые группы пациентов У пожилых пациентов в возрасте старше 75 лет частота развития инфекций мочевыводящих путей и головной боли при применении препарата Сибри Бризхалер была выше, чем в группе плацебо (3.0% против 1.5% и 2.3% против 0% соответственно).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Взаимодействие

Одновременное применение препарата с другим лекарственными средствами для ингаляционного применения, содержащими м-холиноблокаторы, не изучено, в связи с чем одновременное применение вышеуказанных средств противопоказано.

Одновременное ингаляционное применение гликопиррония бромида и индакатерола, агониста бета2-адренорецспторов, не влияет на фармакокинетику обоих препаратов. Несмотря на то, что нс проводились клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия, в клинической практике не отмечено клинических проявлений лекарственного взаимодействия при одновременном применении препарата Сибри Бризхалер с другими лекарственными средствами, широко применяемыми для лечения ХОБЛ, в з.ч. бета-адреномнмстиками, мстил ксантинами, глюкокортикостероидами для ингаляционного и перорального применения.

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов, влияющих на почечный клиренс глнкопиррония бромида, повышал общую экспозицию (AUC) глнкопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении препарата Сибри Бризхалер с циметидином или другими ингибиторами транспортсров катионов.

Исследования in vitro показали, что препарат Сибри Бризхалер, вероятно, не влияет на метаболизм других лекарственных средств. Ингибирование или индукция метаболизма глнкопиррония бромида не приводит к значимым изменениям системной экспозиции препарата.

Способ применения и дозы

Только для ингаляционного применения!

Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, который следует применять только для ингаляций через рот с помощью специального устройства для ингаляций Бризхалер, который входит в комплект упаковки. Препарат нельзя принимать внутрь. Капсулы с порошком для ингаляций должны храниться в блистере и извлекаться из него непосредственно перед применением. Рекомендуемая доза препарата Сибри Бризхалер составляет 50 мкг (содержимое 1 капсулы) 1 раз в сутки. Ингаляцию препарата проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время. В случае пропуска ингаляции, следующую дозу необходимо принять как можно быстрее. Пациенты должны быть проинструктированы не принимать более 1 дозы препарата (50 мкг) в сутки.

Перед началом применения препарата Сибри Бризхалер пациенты должны быть проинструктированы о правильном использовании ингалятора.

При отсутствии улучшения функции дыхания, следует удостовериться, правильно ли пациент применяет препарат. Препарат следует вдыхать, а не глотать.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней тяжести может применяться рекомендуемая доза препарата Сибри Бризхалер. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией заболевания почек, требующей проведение гемодиализа, препарат Сибри Бризхалер должен применяться в рекомендуемой дозе только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Специальных клинических исследований у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Препарат Сибри Бризхалер выводится преимущественно путем почечной экскреции, поэтому значимого увеличения экспозиции у пациентов с нарушением функции печени не предполагается. У пациентов с нарушением функции печени может применяться рекомендуемая доза препарата Сибри Бризхалер.

Применение у пациентов пожилого возраста

Препарат Сибри Бризхалерв может применяться в рекомендуемой дозе у пациентов в возрасте 75 лет и старше.

Передозировка

Применение высоких доз гликопирроння может привести к развитию симптомов, связанных с м-холиноблокнрующим действием, и потребовать проведения соответствующей симптоматической терапии.

У пациентов с ХОБЛ регулярное ингаляционное введение препарата Сибри Бризхалер* в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз в день в течение 28 дней хорошо переносилось.

Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы препарата Сибри Бризхалер маловероятна вследствие низкой биодоступ пости гликопирроиия бромида при пероральном применении (около 5%). Максимальная концентрация в плазме крови и общая системная экспозиция после внутривенного введения 150 мкг гликопирроиия бромида (эквивалентно 120 мкг гликопирроиия) у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и в 6 раз выше соответственно, чем максимальная концентрация в плазме крови и общая системная экспозиция в равновесном состоянии, достигаемые при применении препарата Сибри Бризхалер ингаляционно в рекомендуемых дозах (50 мкг 1 раз в день). Признаков передозировки при этом не выявлялось.

Особые указания

Препарат Сибри Бризхалер не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

Реакции гиперчувствительности Были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа после применения препарата Сибри Бризхалер. Если имеются признаки, свидетельствующие о развитии аллергической реакции, в том числе ангионевротического отека (включая затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица), крапивницы или кожной сыпи, препарат необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и в случаях другой ингаляционной терапии, применение препарата Сибри Бризхалер может приводить к парадоксальному бронхоспазму, что может представлять угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма, применение препарата Сибри Бризхалер должно быть немедленно прекращено и применена альтернативная терапия.

М-холиноблокирующий эффект

Как и другие м-холиноблокирующие лекарственные средства препарат Сибри Бризхалер должен с осторожностью применяться у пациентов с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и о необходимости прекратить применение препарата Сибри Бризхалер, а также незамедлительно сообщать своему врачу, в случае развития любого из этих признаков или симптомов.

Тяжелая почечная недостаточность

Пациенты с нарушением функции почек (СКФ менее 30 мл/мин/1.73м ), включая пациентов с терминальной стадией заболевания, нуждающихся в гемодиализе, должны тщательно наблюдаться на предмет развития возможных нежелательных лекарственных реакций.

Препарат Сибри Бризхалер предназначен для поддерживающего лечения пациентов с ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, при применении препарата у пациентов до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Препарат Сибри Бризхалер не оказывает отрицательного влияния на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

Форма выпуска

Капсулы с порошком для ингаляций, 50 мкг.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

В сухом месте при температуре не выше 25 С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности