Цимевен фл.(лиоф. д/приг. р-ра д/инф.) 500мг №1 БСП Фармасьютикал С.р.л./Италия/Ф.Хоффман-Ля Рош/Швейцария

Состав

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Лекарственная форма

Ганцикловир

Описание

Один флакон с препаратом содержит:

ганцикловир - 500 мг (в виде ганцикловира натриевой соли)

Фармакодинамика

Лиофилизат белого или почи белого цвета.

Фармакокинетика

Ганцикловир представляет собой синтетический аналог 2-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К вирусам, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус человека (ч-ЦМВ), вирусы простого герпеса -1 и -2 (Herpes simplex 1 и 2), вирус герпеса человека типа 6, 7 и 8 (HHV- 6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейн-Барр (EBV), вирус ветряной оспы (Varicella/zoster) и вирус гепатита В. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата у больных, инфицированных цитомегаловирусом.

В ЦМВ-инфицированных клетках ганцикловир вначале фосфорилируется под действием вирусной протеинкиназы с образованием ганцикловира монофосфата.

Вирусостатическое действие ганцикловира обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК путем: (1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы (2) включением трифосфата ганцикловира в вирусную ДНК, приводящим к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению. Типичная противовирусная IC50 в отношении ЦМВ, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0.14 мкМ (0.04 мкг/мл) до 14 мкМ (3.5 мкг/мл).

Вирусная резистентность

Современное определение резистентности ЦМВ к ганцикловиру, основанно на определении in vitro: медиана подавляющей концентрации (IC50) превышает 1.5 мкг/мл (6.0 мкМ). Устойчивость ЦМВ к ганцикловиру развивается редко (около 1%). Резистентность отмечалась у пациентов со СПИДом и ЦМВ ретинитом, никогда не получавших ганцикловир. В первые 6 месяцев лечения ЦМВ ретинита Цимевеном (в инфузиях или в капсулах) вирусная резистентность определяется у 3-8% больных. Устойчивость вируса отмечалась также у больных, длительно получающих терапию Цимевеном в инфузиях по поводу ЦМВ ретинита. Главный механизм резистентности ЦМВ к ганцикловиру - снижение способности образовывать активный трифосфат. Были описаны устойчивые вирусы, содержащие мутации в гене UL97 ЦМВ, отвечающем за фосфорилирование ганцикловира. Описаны также мутации в гене вирусной ДНК- полимеразы, определяющие вирусную резистентность к ганцикловиру, причем вирусы с этой мутацией могут быть устойчивыми и к другим препаратам, действующим на ЦМВ.

Показания к применению

Всасывание

После инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа ВИЧ- и ЦМВ- инфицированными пациентам или взрослым больным СПИДом суммарная площадь под кривой концентрация-время (AUC0-24) колеблется от 21.43.1 до 26.0+6.06 мкг х час/мл. Максимальная концентрация препарата в плазме (С_макс) находилась в диапазоне от 7.59+3.21 и 8.27+ 1.02 до 9.03+1.42 мкг/мл

Распределение

Объем распределения ганцикловира после внутривенного введения коррелирует с массой тела и при достижении равновесной концентрации составляет 0.5-0.8 л/кг. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости через 0.25-5.67 часа после внутривенного введения ганцикловира в дозе 2.5 мг/кг через каждые 8 или 12 часов составляет 24-67% от концентраций в плазме и равна 0.50 - 0.68 мкг/мл. Связь с белками плазмы- 1-2%.

Метаболизм и выведение

После внутривенного введения в дозах от 1.6 до 5.0 мг/кг кинетика ганцикловира носит линейный характер. Основной путь выведения - почечная экскреция неизмененного препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У больных с нормальной функцией почек 89.65.0% от внутривенно введенной дозы ганцикловира обнаруживается в моче в неизмененном виде. У лиц с нормальной функцией почек системный клиренс находится в диапазоне от 2.640.38 до 4.522.79 мл/мин/кг, а почечный клиренс - от 2.570.69 до 3.480.68 мл/мин/кг, что соответствует 90-101% введенного ганцикловира. Период полувыведения у лиц без почечной недостаточности колеблется от 2.731.29 до 3.98 1.78 часа.

Фармакокинетика у особых групп больных

Заболевания почек.

Гемодиализ уменьшает концентрации ганцикловира в плазме после внутривенного и перорального введения в дозах 1.25-5.0 мг/кг примерно на 50%.

При использовании прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют от 42 до 92 мл/мин, период полувыведения препарата во время диализа - 3.3-4.5 часа. При непрерывном диализе клиренс ганцикловира был ниже (4.0 - 29.6 мл/мин), но в период до следующего приема препарата из организма удалялся больший процент принятой дозы. При прерывистом гемодиализе фракция ганцикловира, удаленного за один сеанс гемодиализа, составляет от 50% до 63%.

Дети: у новорожденных в возрасте от 2 до 49 дней после внутривенного введения доз 4 мг/кг и 6 мг/кг средняя С_маКс равнялась 5.56 мкг/мл и 7.0 1.6 мкг/мл, соответственно. Средний объем распределения в равновесном состоянии (0.7 л/кг) и системный клиренс (3.15 0.47 мл/мин/кг после дозы 4 мг/кг и 3.55 0.35 мл/мин/кг после дозы 6 мг/кг) были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов с нормальной функцией почек.

У детей с нормальной функцией почек, в возрасте от 9 месяцев до 12 лет фармакокинетические характеристики ганцикловира после однократного и многократного (с интервалом 12 часов) внутривенного введения препарата в дозе 5 мг/кг были одинаковыми. AUCoo на 1 и 14 дни равнялась 19.4 7.1 и 24.1 14.6 мкг х час/мл, соответственно, а соответствующие С_маКс - 7.59 3.21 (1-й день) и 8.31 4.9 мкг/мл (14-й день). Этот диапазон показателей сопоставим с тем, который характерен для взрослых. Фармакокинетические параметры у детей от 9 мес. до 12 лет соответствовали таковым у новорожденных и у взрослых.

Противопоказания

Лечение угрожающей жизни или зрению манифестной ЦМВ инфекции у лиц с иммунодефицитами, включая СПИД. Профилактика манифестной ЦМВ инфекции у больных после трансплантации органов.

Применение при беременности и кормлении грудью

Гиперчувствительность к Цимевену, валганцикловиру или любому другому компоненту препарата.

Из-за сходства химической структуры Цимевена и ацикловира и валацикловира между этими препаратами возможны реакции перекрестной гиперчувствительности.

Абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл, или число тромбоцитов меньше 25000 клеток в 1 мкл, или уровень гемоглобина меньше 8 г/дл.

Детский возраст до 12 лет.

Побочные действия

Препарат категории С.

Во время лечения ганцикловиром следует рекомендовать женщинам детородного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания.

В исследованиях на животных выявлена тератогенность препарата. Безопасность ганцикловира при беременности у человека не установлена. Назначения препарата беременным женщинам следует избегать, если только потенциальный положительный эффект для матери не превышает возможный риск для плода.

Пери- и постнатальное развитие после воздействия ганцикловира не изучалось, однако нельзя исключить, что ганцикловир может выводиться с молоком и вызывать серьезные нежелательные реакции у грудного ребенка. Следовательно, решение об отмене препарата или о прекращении кормления грудью следует принимать с учетом потенциального положительного эффекта ганцикловира для кормящей матери.

Взаимодействие

ВИЧ-инфииированные пациенты

Клинические нежелательные явления, которые отмечались у >, 2% больных, внутривенно получавших ганцикловир, независимо от их причинной связи с препаратом и степени тяжести :

со стороны системы крови и лимфатической системы: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия,

со стороны органов пищеварения: диарея, боли в животе, дисфагия, кандидоз пищевода, организм в целом: лихорадка, кандидоз, инфекции в месте введения, сепсис, вторичный сепсис, анорексия, микобактериоз (mycobacterium avium), боли различной локализации, боли в грудной клетке, бактериемия,

со стороны центральной и периферической нервной системы: гипоэстезия, состояние тревоги,

со строны кожи и ее придатков: зуд,

со стороны органов дыхания: кашель, пневмоцистная пневмония, кашель с мокротой, застойные явления в придаточных пазухах носа,

лабораторные показатели: повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинина в крови, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, повышение уровня креатинина,

со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгии.

Больные после туансплантаиии

Клинические нежелательные явления, которые отмечались у >, 5% больных, внутривенно получавших ганцикловир для лечения или профилактики манифестной ЦМВ инфекции после трансплантации костного мозга, независимо от их причинной связи с препаратом и степени тяжести:

со стороны органов кроветворения: панцитопения, лейкопения,

организм в целом: поражение слизистых оболочек, лихорадка, дрожь, сепсис, анорексия, отек лица,

со стороны органов пищеварения: диарея, диспепсия,

лабораторные показатели: повышение уровня креатинина, активности печеночных трансаминаз, гипомагниемия, гипокальциемия, гипокалиемия,

со стороны нервной системы, головная боль, тремор, спутанность сознания,

со стороны кожи и ее придатков: эксфолиативный дерматит,

со стороны органов дыхания: ринит, одышка,

со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия , артериальная гипотензия, со стороны органов мочеполового тракта: гематурия, органы чувств: кровоизлияние в глаз, опорно-двигательный аппарат: миалгии.

Клинические нежелательные явления, которые отмечались у >, 5% больных, получавших внутривенно ганцикловир после пересадки сердца, независимо от причинной связи с препаратом или серьезности:

Организм в целом: инфекции (18%).

Нарушения обмена веществ и питания: отеки (9%).

Центральная и периферическая нервная система: головная боль (18%), спутанность сознания (5%), периферическая нейропатия (7%).

Органы дыхания: плевральный выпот (5%).

Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия (20%).

Мочеполовой тракт: ухудшение функции почек (14%), почечная недостаточность (12%).

Из-за высокой биодоступности внутривенно вводимого ганцикловира нельзя исключить, что при внутривенном введении препарата могут отмечаться такие же нежелательные явления, как и в исследованиях с пероральным приемом ганцикловира.

Для полной характеристики профиля безопасности внутривенно вводимого ганцикловира н иже приводятся соответствующие нежелательные явления, выявленные с большей частотой, при пероральном приеме ганцикловира у ВИЧ-инфицированных или пациентов после пересадки органов, независимо от степени их тяжести и причинной связи с препаратом. Некоторые нежелательные явления при пероральном приеме ганцикловира могут быть связаны именно с этим способом приема препарата.

Система крови и лимфатическая система: лейкоцитоз.

Органы пищеварения: запор, холангит, метеоризм, рвота.

Организм в целом: асцит, астения, кровотечения, бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, недомогание.

Сердечно-сосудистая система: вазо дилатация (снижение АД, покраснение кожи лица).

Центральная и периферическая нервная система: депрессия, головокружение, бессонница.

Печень и желчевыводящие пути: холестатическая желтуха.

Кожа: усиление потоотделения.

Органы чувств: амблиопия, нарушения вкуса.

Нарушения обмена веществ и питания: сахарный диабет, гипонатриемия, гипопротеинемия, снижение массы тела.

Прочие нежелательные явления

Ниже приводятся значимые нежелательные явления, которые не были указаны выше, т.к. не удовлетворяли критериям включения (менее 2 %).

Система крови и лимфатическая система: апластическая анемия, миелосупрессия, эозинофилия.

Органы пищеварения: желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, недержание кала, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит.

Инфекции: эпизоды инфекций, обусловленные угнетением костного мозга и иммунной системы (местные и системные инфекции и сепсис).

Кровотечения: потенциально угрожающие жизни кровотечения на фоне тромбоцитопении.

Организм в целом: кахексия, обезвоживание, слабость, тромбоз в месте инъекции, абсцесс в месте инъекции, отек в месте инъекции, боли в месте инъекции, кровоизлияния в месте инъекции, недомогание, реакции фотосенсибилизации.

Центральная и периферическая нервная система: возбуждение, судороги, галлюцинации, психоз, расстройство мышления, кошмарные сновидения, атаксия, кома, сухость во рту, эйфория, нервозность, сонливость.

Кожа и ее придатки: дерматит, акне, алопеция, простой герпес, крапивница.

Органы чувств: отслойка сетчатки, нарушения зрения, слепота, снижение слуха, боли в глазном яблоке, глаукома, деструкция стекловидного тела.

Лабораторные показатели: повышение активности креатинфосфокиназы и

лактатдегидрогеназы в крови, гипогликемия.

Мочеполовой тракт: учащенное мочеиспускание.

Сердечно-сосудистая система: аритмии (в том числе, желудочковые), тромбофлебиты глубоких вен, мигрень, флебиты.

Опорно-двигательный аппарат: миастенический синдром.

Опыт пострегистрационного применения препарата

Нежелательные явления, в соответствии со спонтанными сообщениями при применении ганцикловира у ВИЧ-инфицированных пациентов и других больных с ослабленным иммунитетом (например, после трансплантации), для которых нельзя исключить причинную связь с препаратом: анафилаксия, снижение фертильности у мужчин.

В остальном нежелательные явления, описанные при пострегистрационном применении препарата аналогичны тем, которые отмечались в клинических исследованиях.

Способ применения и дозы

Взаимодействия при внутривенном введении ганцикловира

Степень связывания ганцикловира с белками плазмы составляет всего лишь 1-2%, поэтому взаимодействий, обусловленных вытеснением препаратов из мест связи с белками, ожидать не следует.

Диданозин: установлено, что при одновременном назначении диданозина и внутривенном или пероральном введении ганцикловира концентрации диданозина в плазме стойко повышаются. При внутривенном введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг в сутки AUC диданозина увеличивалась на 38 - 67%. Это возрастание нельзя объяснить изменением канальцевой секреции препарата, поскольку процент выведения диданозина повышался. Данное увеличение AUC может быть вызвано либо повышенной биодоступностью, либо уменьшением скорости метаболизма. Клинически значимых изменений концентраций ганцикловира при этом не было. Однако, с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, больных следует тщательно наблюдать на предмет токсичности диданозина.

Имипенем/циластатин: у больных, одновременно получавших ганцикловир и имипенем/циластатин, наблюдались судороги. Эти препараты следует назначать в комбинации с Цимевеном только в том случае, если возможные преимущества превышают риск.

Микофенолата мофетил: одновременное назначение этих препаратов, потенциально конкурирующих при канальцевой секреции может приводить к повышению концентрации ганцикловира и МФКГ (фенольного глюкуронида микофенольной кислоты). Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты (МФК) не ожидается, корректировать дозу мофетила микофенолата не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и ММФ, необходимо соблюдать рекомендации по дозированию ганцикловира и проводить тщательное наблюдение.

Другие возможные лекарственные взаимодействия

Возможно усиление токсичности при назначении ганцикловира одновременно с другими препаратами, обладающими миелосупрессивным действием или нарушающими функцию почек (такими как дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластиин, адриамицин, амфотерицин В, нуклеозидные аналоги и гидроксимочевина). Следовательно, это препараты следует назначать одновременно с ганцикловиром только в том случае, если потенциальные преимущества превышают возможный риск (см. Особые указания).

Передозировка

Лечение угрожающей жизни или зрению манифестной ЦМВ инфекции у лиц с иммунодефицитами, включая СПИД. Профилактика манифестной ЦМВ инфекции у больных после трансплантации органов.

Особые указания

У больных, принимающих ганцикловир, могут возникнуть судорожные припадки, сонливость, головокружение, атаксия, спутанность сознания. Подобные симптомы могут повлиять на выполнение видов деятельности, требующих повышенного внимания , в том числе способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

(140 - возраст лет) х масса тела кг

для мужчин = ---------------------------------------------------------------------

72x0.011 х концентрация креатинина в сыворотке мкмоль/л

Больные с лейкопенией, выраженной нейтропенией, анемией и тромбоцитопени- ей
У больных, получающих ганцикловир, наблюдались случаи выраженной лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, миелосупрессии и апластической анемии.

Не следует начинать лечение препаратом при абсолютном числе нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл или тромбоцитов - менее 25000 клеток в 1 мкл или при гемоглобине менее 8 г/дл (см. разделы Особые указания и Побочное действие).

Дети

Прием препарата противопоказан детям в возрасте до 12 лет (см. раздел Противопоказания),

Эффективность и безопасность ганцикловира у детей, в том числе при врожденной и неонатальной ЦМВ инфекции, не установлены. Из-за вероятности отдаленной канцерогенное и токсического действия на репродуктивную систему, следует проявлять чрезвычайную осторожность. Преимущества лечения должны превосходить возможный риск.

Метод приготовления раствора препарата Цимевен

1. Лиофилизированный порошок ганцикловира растворяют, вводя во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций. Нельзя использовать бактериостатическую воду для инъекций, содержащую парабены (парагидроксибензоаты), поскольку они несовместимы со стерильным порошком ганцикловира и могут вызвать выпадение осадка.

2. Встряхнуть флакон, чтобы растворить препарат. Осмотреть приготовленный раствор на предмет наличия механических примесей. Приготовленный раствор во флаконе устойчив при комнатной температуре в течение 12 часов. Ставить его в холодильник нельзя. Инструкция по обращению с препаратом При контакте с препаратом следует соблюдать осторожность.

Подготовка и введение инфузионного раствора

Из флакона с ганцикловиром (концентрация 50 мг/мл) набирают рассчитанную (с учетом массы тела больного) дозу препарата и добавляют в базовый инфузионный раствор (0.9% раствор хлорида натрия, 5% водный раствор декстрозы, раствор Рингера или Рингер-лактата). Вводить ганцикловир в концентрации более 10 мг/мл не рекомендуется.

Ганцикловир нельзя смешивать с другими внутривенно вводимыми препаратами. Поскольку ганцикловир разводится небактериостатической стерильной водой, для уменьшения риска бактериального обсеменения инфузионный раствор нужно использовать в пределах 24 часов после приготовления.

Инфузионный раствор нужно хранить в холодильнике, замораживать его не рекомендуется.

Препарат нельзя вводить внутривенно быстро ши струйно!

Избыточные концентрации ганцикловира в плазме могут усилить его токсичность. Внутримышечная или подкожная инъекция может вызвать сильное раздражение тканей вследствие высокого pH (около 11) раствора ганцикловира.

Нельзя превышать рекомендуемую дозу, а также менять режим введения или скорость инфузии.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Форма выпуска

Ганцикловир обладает потенциальным тератогенным и канцерогенным действием может вызывать врожденные пороки развития и злокачественные новообразования. Ганцикловир может временно или стойко угнетать сперматогенез (см. Беременность и Побочное действие).

У больных, принимавших ганцикловир, наблюдались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, миелосупрессии и апластической анемии. Не следует начинать лечение ганцикловиром, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл, или число тромбоцитов меньше 25000 клеток в 1 мкл, или уровень гемоглобина меньше 8 г/дл (см. Особые указания по дозированию, и Побочное действие).

В ходе лечения рекомендуется мониторировать развернутую формулу крови, включая число тромбоцитов. У больных с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется проводить лечение гемопоэтическими ростовыми факторами и/или временно прервать терапию препаратом (см. Особые указания по дозированию и Фармакокинетика у особых групп больных).

При нарушении функции почек рекомендуется проводить коррекцию дозы препарата в зависимости от клиренса креатинина (см. Особые указания по дозированию и Фармакокинетика у особых групп больных).

У больных, принимающих имипенем/циластатин и ганцикловир описано развитие судорог, поэтому ганцикловир не следует назначать одновременно с имипенемом/циластатином, если только потенциальные преимущества терапии не превышают возможного риска (см. Лекарственные взаимодействия).

Как ганцикловир, так и зидовудин могут вызывать нейтропению и анемию, поэтому некоторые пациенты могут не переносить одновременный прием этих препаратов в полных дозах (см. Лекарственные взаимодействия).

При одновременном приеме ганцикловира могут увеличиваться плазменные концентрации диданозина, поэтому таких пациентов следует тщательно наблюдать на предмет явлений токсичности диданозина (см. Лекарственные взаимодействия). Одновременный прием ганцикловира и препаратов, обладающих миелосупрессивным или нефротоксическим эффектами, может привести к развитию аддитивной токсичности (см. Лекарственные взаимодействия).

Условия отпуска из аптек

По 500 мг ганцикловира во флакон вместимостью 10 мл, изготовленный из бесцветного стекла, укупоренный крышкой из бутилкаучука, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения

По рецепту

Срок годности