Амлотоп Плюс таб. п/пл.об. 5мг+50мг №30 Хемофарм

Состав

На одну таблетку:

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, кросповидон, просолв целлюлоза микрокристаллическая 98 %, кремния диоксид коллоидный 2%, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, оболочка: гипромеллоза-2910, титана диоксид, лактозы моногидрат, макрогол, триацетин.

Лекарственная форма

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плночной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакодинамика

Препарат Амлотоп Плюс является комбинацией двух активных компонентов с дополняющим друг друга антигипертензивным действием: амлодипина (блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК)) и лозартана (антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II)).

Активные компоненты препарата обладают разным механизмом антигипертензивного действия: амлодипин вызывает расширение сосудов, снижая общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), лозартан, воздействует на ренин- ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) (ингибирует эффекты ангиотензина II), что приводит к более выраженному снижению артериального давления (АД) по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.

Амлодипин

Амлодипин - производное дигидропиридина, блокирует медленные кальциевые каналы и снижает трансмембранный ток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов.

Антигипертензивное действие амлодипина связано с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы артериальных сосудов. В доклинических исследованиях амлодипин оказывал более выраженное действие на гладкомышечные клетки сосудов по сравнению с кардиомиоцитами.

Амлодипин не оказывает негативного влияния ни на атриовентрикулярную проводимость, ни на сократимость миокарда.

Уменьшает сопротивляемость сосудов почек и увеличивает почечный кровоток.

Исследования амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II-IV функционального класса по классификации NYHA (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) показали, что амлодипин не оказывает негативного влияния на толерантность к физической нагрузке, фракцию выброса или концентрации липидов и глюкозы в плазме крови.

После однократного приема амлодипина внутрь действие начинается через 2-4 часа и сохраняется в течение 24 часов. Максимальный антигипертензивный эффект достигается не ранее, чем через 4 недели после начала терапии.

Амлодипин снижает АД у пациентов, находящихся в положении лежа и сидя, а также при физической нагрузке. Благодаря постепенному развитию фармакодинамического эффекта амлодипин не вызывает резкого снижения АД или рефлекторной тахикардии. Амлодипин уменьшает выраженность гипертрофии левого желудочка. Гемодинамические эффекты сохраняются неизменными при долгосрочном применении амлодипина.

Лозартан

Лозартан - синтетический АРА II (тип AT₁) для прима внутрь. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, основным активным гормоном РААС и важным определяющим патофизиологическим звеном при развитии артериальной гипертензии (АГ). Ангиотензин II связывается с AT₁-рецепторами, имеющимися во многих тканях (гладкомышечная ткань сосудов, надпочечники, почки и сердце), и выполняет важные биологические функции, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.

Лозартан селективно блокирует AT₁-рецепторы. Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174) как в условиях in vitro, так и в условиях in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II независимо от источника или пути его синтеза.

Лозартан не обладает свойствами агониста и не блокирует рецепторы других гормонов или ионных каналов, участвующих в регуляции сердечно-сосудистой деятельности.

Лозартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), разрушающий брадикинин. Соответственно не вызывает увеличения частоты нежелательных эффектов, опосредованных брадикинином.

Подавление регуляции секреции ренина под действием ангиотензина II по механизму отрицательной обратной связи при лечении лозартаном вызывает увеличение активности ренина плазмы (АРП) крови, которое приводит к повышению концентрации ангиотензина II в плазме крови. Однако антигипертензивный эффект и снижение концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, указывая на эффективную блокаду AT₁-рецепторов. После прекращения приема лозартана АРП крови и концентрация ангиотензина II в плазме крови снижаются в течение 3-х суток до исходных значений.

Фармакокинетика

Амлодипин

Всасывание

После прима внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается. Максимальная концентрация (С_mах) в плазме крови достигается через 6-12 часов. Абсолютная биодоступность составляет от 64% до 80%. Прим пищи не влияет на всасывание амлодипина.

Распределение

Объм распределения (Vd) составляет около 21 л/кг. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются через 7-8 дней после начала прима препарата. Связывание с белками плазмы крови - 98%.

Метаболизм

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта первичного прохождения. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

Выведение

Конечный период полувыведения (Т_1/2) из плазмы крови составляет 30-40 часов. Плазменный клиренс составляет 7 мл/мин/кг. Примерно 60% метаболитов и 10% амлодипина в неизменнном виде выводится почками, 20-25% - через кишечник.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Нарушения функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипина, поэтому пациентам с почечной недостаточностью можно назначать обычную начальную дозу амлодипина.

Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции печени

У пожилых пациентов и пациентов с печночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению площади под кривой концентрация-время (AUC) примерно на 40-60%. Таким пациентам может требоваться назначение более низкой начальной дозы амлодипина.

Схожее увеличение AUC наблюдалось у пациентов с умеренной или тяжлой сердечной недостаточностью период полувыведения может удлиняться до 60-65 часов.

Лозартан

Всасывание

После прима внутрь лозартан хорошо всасывается. Системная биодоступность лозартана при приме внутрь составляет примерно 33%. С_mах лозартана и его активного метаболита в плазме крови достигаются соответственно через 1 час и через 3-4 часа.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит на 99% связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином).

Vd лозартана составляет 34 л.

Метаболизм

Лозартан подвергается метаболизму при первичном прохождении через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита (Е-3174) и других неактивных метаболитов.

Примерно 14% дозы лозартана, введнной внутривенно или принятой внутрь, превращается в его активный метаболит. После прима внутрь или внутривенного введения меченого радиоактивным углеродом лозартана калия (¹⁴С лозартан) большая часть радиоактивной метки в кровотоке соответствовала лозартану и его активному метаболиту. Минимальный уровень биотрансформации лозартана в его активный метаболит наблюдался примерно у 1% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита - 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизменнном виде и 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита.

Фармакокинетика лозартана и его активного метаболита линейна при приме внутрь в дозах до 200 мг.

При приме внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижаются полиэкспоненциально с конечным Т_1/2 около 2 часов и 6-9 часов соответственно.

В дозе 100 мг, принимаемой 1 раз в сутки, ни лозартан, ни его активный метаболит не кумулируют в плазме крови. Лозартан и его метаболиты выводятся почками и через кишечник с желчью. После прима внутрь ¹⁴С лозартана у человека около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в кале. После внутривенного введения ¹⁴С лозартана у человека примерно 43% радиоактивности обнаруживается в моче и 50% в кале.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пациентов пожилого возраста с АГ существенно не отличаются от данных показателей у молодых пациентов с АГ.

Пол

Концентрации лозартана в плазме крови у женщин с АГ в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с АГ. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не отличались.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с лгким и среднетяжлым алкогольным циррозом печени при приме лозартана внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови увеличивались соответственно в 5 и 1,7 раз по сравнению с аналогичными показателями у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Пациенты с нарушением функции почек

Концентрация лозартана в плазме крови не изменяется у пациентов с клиренсом креатинина (КК) более 10 мл/мин. AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно в 2 раза выше по сравнению с AUC лозартана у пациентов с нормальной функцией почек.

Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Показания к применению

Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия амлодипином и лозартаном).

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к действующим веществам и/или вспомогательным компонентам препарата,

- тяжлая печночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью),

- тяжлые нарушения функции почек (КК менее 20 мл/мин), применение у пациентов, находящихся на гемодиализе,

- тяжлая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм.рт.ст.),

- обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, гемодинамически выраженный аортальный стеноз),

- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда,

- шок (включая кардиогенный шок),

- одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м²),

- беременность и период грудного вскармливания,

- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены),

- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (в состав оболочки препарата входит лактозы моногидрат).

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Применение препарата Амлотоп Плюс при беременности противопоказано, при наступлении беременности следует немедленно прекратить прим препарата.

Лекарственные средства (ЛС), воздействующие на РААС, могут вызывать повреждения и гибель плода и новорожднного при применении у беременных. Описаны единичные случаи применения ингибиторов АПФ при беременности.

Применение во II и III триместрах беременности ЛС, непосредственно воздействующих на РААС, связано с такими повреждениями плода и осложнениями у новорожднных, как артериальная гипотензия, неонатальная гипоплазия костей черепа, анурия, обратимая и необратимая почечная недостаточность. Также отмечались случаи олигогидрамниона, предположительно развившегося в результате сниженной функции почек у плода. В этих случаях олигогидрамнион был ассоциирован с контрактурами конечностей, черепно-лицевыми деформациями и гипоплазией лгких плода. Кроме того, отмечались случаи преждевременных родов, задержки внутриутробного развития и незаращения артериального протока, однако связи с применением АРА II в этих случаях обнаружено не было. Перечисленные побочные эффекты, по-видимому, не являются следствием применения АРА II в I триместре беременности.

Беременные, принимавшие препараты АРА II в I триместре беременности, должны быть обязательно проинформированы о последствиях приема АРА II во II и III триместрах беременности.

В зависимости от срока беременности для оценки функционального состояния плода может применяться стрессовый тест, нестрессовый тест или определение биофизического профиля плода. Пациенты и врач должны знать, что олигогидрамнион развивается при необратимом повреждении плода.

Новорожднные, матери которых принимали во время беременности АРА II, должны находиться под врачебным наблюдением, учитывая риск развития артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При развитии олигурии, в первую очередь, необходима коррекция АД и почечной перфузии. Обменная гемотрансфузия или гемодиализ необходимы для коррекции артериальной гипотензии и/или для замещения функции почек.

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина при беременности не установлена. В доклинических исследованиях у животных наблюдались признаки репродуктивной токсичности при применении высоких доз амлодипина. Применение амлодипина во время беременности возможно при отсутствии безопасной гипотензивной альтернативной терапии и если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Лозартан

Применение во II и III триместрах беременности ЛС, действующих на РААС, может вызывать серьзные повреждения или даже гибель плода, поэтому при планировании беременности или при е наступлении следует прекратить прим лозартана и при необходимости перевести пациентку на альтернативную гипотензивную терапию с учтом профиля безопасности. Почечная перфузия у плода, зависящая от РААС, развивается со II триместра беременности, поэтому риск для плода возрастает при приме лозартана во II и III триместрах беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, происходит ли выделение амлодипина и/или лозартана в грудное молоко, в доклинических исследованиях у животных отмечались значительные концентрации амлодипина и/или активного метаболита лозартана в грудном молоке.

Применение препарата Амлотоп Плюс противопоказано в период грудного вскармливания.

Фертильность

Амлодипин

У некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов отмечались обратимые биохимические изменения головки сперматозоида. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. Сообщалось, что в исследовании на крысах выявлено побочное действие на фертильность самцов крыс.

Лозартан

В исследованиях in vitro и in vivo мутагенные свойства лозартана не обнаружены. Фертильность и репродуктивная функция самцов крыс, получавших внутрь дозы до 150 мг/кг/сут, не изменялись. При введении самкам крыс доз 100 мг/кг/сут и более наблюдалось уменьшение числа жлтых тел, имплантатов и зародышей.

Побочные действия

Классификация частоты развития нежелательных реакций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):