АМЛОДИПИН+РАМИПРИЛ
Клинико-фармакологическая группа:
Блокаторы кальциевых каналов
Ингибиторы АПФ
АТХ:
C09BB Ингибиторы АПФ в комбинации с блокаторами кальциевых каналов
Фармакодинамика:
Амлодипин - производное дигидропиридина. Связываясь с дигидропиридиновыми рецепторами, блокирует медленные кальциевые каналы, ингибирует трансмембранный переход кальция внутрь клеток гладких мышц сосудов и сердца (в большей степени - в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Оказывает антигипертензивный и антиангинальный эффекты.
Благодаря медленному началу действия, амлодипин не вызывает резкое снижение АД.
Рамиприлат, образующийся при участии печеночных ферментов, активный метаболит рамиприла, является длительно действующим ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (синонимы - АПФ, кининаза II). В плазме крови и в тканях этот фермент кининаза II катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество - ангиотензин II, а также способствует распаду брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению сосудов и снижению АД. Повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях обусловливает кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла за счет активации простагландиновой системы и соответственно - увеличения синтеза ПГ, стимулирующих образование оксида азота (NO) в эндотелиоцитах. Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке.
У пациентов с АГ рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.
У пациентов с ХСН рамиприл снижает ОПСС (уменьшение постнагрузки на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка (ЛЖ), что соответственно приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.
При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и благодаря этому уменьшает потребность в процедурах гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает степень выраженности альбуминурии.
Фармакокинетика:
Амлодипин
После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо абсорбируется, время достижения Cmax в плазме крови при пероральном приеме составляет 6-12 ч. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Vd составляет примерно 21 л/кг. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 97,5%. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина. Препарат проникает через ГЭБ.
T1/2 из плазмы крови составляет около 35-50 ч, что соответствует назначению препарата 1 раз в сутки. У пациентов с печеночной недостаточностью и тяжелой ХСН T1/2 увеличивается до 56-60 ч.
Общий клиренс - 0,43 л/ч/кг.
В ходе гемодиализа амлодипин не удаляется.
Рамиприл
После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ (50-60%). Прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на степень всасывания. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом в печени, путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит - рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого, в результате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. Рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты. Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2,5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность рамиприлата после приема внутрь 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45% (по сравнению с его биодоступностью после в/в введения в тех же дозах).
После приема рамиприла внутрь время достижения Cmax рамиприла и рамиприлата составляет через 1 и 2-4 ч соответственно. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с T1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 3 ч, затем - промежуточная фаза с T1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 15 ч, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и T1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла внутрь в дозе 2,5 мг и более, Css рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом назначении препарата эффективный T1/2 (в зависимости от дозы) составляет 13-17 ч.
Связывание с белками плазмы крови приблизительно составляет для рамиприла 73%, а для рамиприлата - 56%.
Показания:
Артериальная гипертензия (пациенты, которым показана комбинированная терапия амлодипином и рамиприлом в дозах, как в комбинации).
МКБ-10
I10 Эссенциальная [первичная] артериальная гипертензия
I15 Вторичная гипертензия
Противопоказания
Повышенная чувствительность к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата; почечная недостаточность (Cl креатинина <20 мл/мин/1,73 м2); беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (опыт клинического применения недостаточен). С осторожностью Атеросклеротические поражения коронарных и церебральных артерий (опасность чрезмерного снижения АД); повышение активности РААС, при котором при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек; выраженная, особенно злокачественная АГ; ХСН, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие ЛС с антигипертензивным действием; гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (при наличии обеих почек); предшествующий прием диуретиков; нарушения водно-электролитного баланса, снижение ОЦК (в т.ч. на фоне приема диуретиков, бессолевой диеты, диареи, рвоты, обильного потоотделения); одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен (при двойной блокаде РААС повышается риск резкого снижения АД, гиперкалиемии и ухудшения функции почек); нарушения функции печени (недостаточность опыта применения: возможно как усиление, так и ослабление эффектов рамиприла; при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС); нарушение функции почек (Cl креатинина более 20 мл/мин); состояние после трансплантации почек; системные заболевания соединительной ткани, в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия, сопутствующая терапия препаратами, способными вызвать изменения в картине периферической крови (в т.ч. аллопуринол, прокаинамид) - возможно угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза; сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии); пожилой возраст (риск усиления антигипертензивного действия); гиперкалиемия; гипонатриемия; ХСН неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA; аортальный стеноз; синдром слабости синусного узла; митральный стеноз; артериальная гипотензия; единственная функционирующая почка; реноваскулярная гипертензия; одновременное применение дантролена, эстрамустина, калийсберегающих диуретиков и препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, препаратов лития; хирургическое вмешательство/общая анестезия; проведение гемодиализа с применением высокопроточных мембран.
С осторожностью:
Атеросклеротические поражения коронарных и церебральных артерий (опасность чрезмерного снижения АД); повышение активности РААС, при котором при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек; выраженная, особенно злокачественная АГ; ХСН, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие ЛС с антигипертензивным действием; гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (при наличии обеих почек); предшествующий прием диуретиков; нарушения водно-электролитного баланса, снижение ОЦК (в т.ч. на фоне приема диуретиков, бессолевой диеты, диареи, рвоты, обильного потоотделения); одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен (при двойной блокаде РААС повышается риск резкого снижения АД, гиперкалиемии и ухудшения функции почек); нарушения функции печени (недостаточность опыта применения: возможно как усиление, так и ослабление эффектов рамиприла; при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС); нарушение функции почек (Cl креатинина более 20 мл/мин); состояние после трансплантации почек; системные заболевания соединительной ткани, в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия, сопутствующая терапия препаратами, способными вызвать изменения в картине периферической крови (в т.ч. аллопуринол, прокаинамид) - возможно угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза; сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии); пожилой возраст (риск усиления антигипертензивного действия); гиперкалиемия; гипонатриемия; ХСН неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA; аортальный стеноз; синдром слабости синусного узла; митральный стеноз; артериальная гипотензия; единственная функционирующая почка; реноваскулярная гипертензия; одновременное применение дантролена, эстрамустина, калийсберегающих диуретиков и препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, препаратов лития; хирургическое вмешательство/общая анестезия; проведение гемодиализа с применением высокопроточных мембран.
Беременность и лактация:
Препарат противопоказан для применения, т.к. рамиприл может оказать неблагоприятное воздействие на плод: нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких. Перед началом приема препарата у женщин детородного возраста следует исключить беременность.
Если женщина планирует беременность, то лечение препаратом должно быть прекращено. В случае наступления беременности во время лечения препаратом следует как можно скорее прекратить его прием и перевести пациентку на прием других препаратов, при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.
Если лечение препаратом необходимо в период грудного вскармливания, оно должно быть прекращено (данные по выведению амлодипина и рамиприла с грудным молоком женщин отсутствуют).
Способ применения и дозы:
Внутрь, по 1 капс. 1 раз в сутки, в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи. Доза препарата подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата: рамиприла и амлодипина у пациентов с АГ. Препарат с фиксированными дозами активных компонентов не может применяться для начальной терапии. Если больным необходима коррекция доз, то ее следует проводить только с помощью титрации доз активных компонентов в монотерапии. Только после этого возможно применение препарата с фиксированными дозами активных компонентов в нижеприведенных комбинациях.
При терапевтической необходимости доза препарата может быть изменена на основании индивидуального титрования доз отдельных компонентов: 5 мг амлодипина + 5 мг рамиприла или 5 мг амлодипина + 10 мг рамиприла или 10 мг амлодипина + 5 мг рамиприла или 10 мг амлодипина + 10 мг рамиприла.
В дозе 10 мг амлодипина + 10 мг рамиприла является максимальной суточной дозой препарата, которую не рекомендуется превышать. Дозировки 10 мг амлодипина + 5 мг рамиприла (по амлодипину) и 5 мг амлодипина + 10 мг рамиприла (по рамиприлу) являются максимальными суточными дозами.
Пациенты пожилого возраста и пациенты с почечной недостаточностью. Выведение амлодипина и рамиприла и его метаболитов у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью замедлено. Поэтому у таких пациентов необходимо регулярно контролировать содержание креатинина и калия в плазме крови. Может назначаться пациентам с Cl креатинина, равным или превышающим 60 мл/мин. При Cl креатинина <60 мл/мин, а также у пациентов с АГ, находящихся на гемодиализе, рекомендуется только пациентам, получавшим 5 мг рамиприла, как оптимальную поддерживающую дозу в процессе титрования индивидуальной дозы. Нет необходимости титрования индивидуальной дозы амлодипина у пациентов с нарушением функции почек. Противопоказан пациентам с Cl креатинина <20 мл/мин/1,73 м2. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью выраженности почечной недостаточности.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с печеночной недостаточностью из-за отсутствия рекомендаций по дозированию препарата у таких пациентов. Рекомендуется только пациентам, получавшим 2,5 мг рамиприла как оптимальную поддерживающую дозу в процессе титрования индивидуальной дозы.
Дети и подростки
Не следует назначать детям и подросткам до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения рамиприла и амлодипина у данных групп пациентов как в виде монотерапии, так и в виде комбинированной терапии.
Побочные эффекты:
Со стороны ССС: часто - периферические отеки (лодыжек и стоп), ощущение сердцебиения; нечасто - чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, васкулит; редко - развитие или усугубление СН; очень редко - нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), ИМ, боли в грудной клетке, мигрень.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто - артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз; редко - миастения.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - ощущение жара и приливов крови к коже лица, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - недомогание, обморок, повышенное потоотделение, астения, гипестезии, парестезии, периферическая нейропатия, тремор, бессонница, лабильность настроения, необычные сновидения, нервозность, депрессия, тревога; редко - судороги, апатия; очень редко - атаксия, амнезия, зарегистрированы отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.
Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в брюшной полости, тошнота; нечасто - рвота, изменения режима дефекации (включая запор, метеоризм), диспепсия, диарея, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда; редко - гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко - гастрит, панкреатит, гипербилирубинемия, желтуха (обычно холестатическая), повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.
Со стороны крови: очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопения, лейкопения.
Метаболические нарушения: очень редко - гипергликемия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит; очень редко - кашель.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия, импотенция; очень редко - дизурия, полиурия.
Аллергические реакции: нечасто - кожный зуд, сыпь; очень редко - ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница.
Прочие: нечасто - алопеция, звон в ушах, гинекомастия, увеличение/снижение массы тела, нарушение зрения, диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, извращение вкуса, озноб, носовое кровотечение; редко - дерматит; очень редко - паросмия, ксеродермия, холодный пот, нарушение пигментации кожи.
Передозировка:
Амлодипин
Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (существует вероятность появления выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).
Лечение: назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), промывание желудка, придание возвышенного положения конечностям, активное поддержание функций ССС, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов и АД, если нет противопоказаний, может оказаться полезным применение сосудосуживающих препаратов. Используют в/в введение глюконата кальция. Амлодипин в значительной степени связывается с белками сыворотки крови, поэтому гемодиализ малоэффективен.
Рамиприл
Симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация с развитием выраженного снижения АД, шока; брадикардия или рефлекторная тахикардия, водно-электролитные нарушения, острая почечная недостаточность, ступор.Лечение: промывание желудка, назначение адсорбентов, натрия сульфата (по возможности в течение первых 30 мин). В случае выраженного снижения АД пациента следует уложить, ноги приподнять, активно поддерживать функции ССС; к терапии по восполнению ОЦК и восстановлению электролитного баланса дополнительно может быть добавлено введение альфа1-адренергических агонистов (норэпинефрин, допамин) и ангиотензинамида. В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться установка временного искусственного водителя ритма. При передозировке необходимо мониторировать содержание креатинина и электролитов в сыворотке крови. Рамиприлат плохо выводится из крови с помощью гемодиализа.
Взаимодействие:
Амлодипин
Можно ожидать, что ингибиторы ферментов микросомального окисления печени (эритромицин - у молодых, дилтиазем - у пожилых, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) будут повышать концентрацию амлодипина в плазме крови, усиливая риск побочных эффектов, а индукторы ферментов микросомального окисления печени - уменьшать. При одновременном применении амлодипина с циметидином фармакокинетика амлодипина не меняется.
Одновременный однократный прием 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. В отличие от других БКК, не было обнаружено клинически значимое взаимодействие амлодипина (III поколение БКК) при совместном применении с НПВС, особенно индометацином.
Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БКК при совместном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, верапамилом, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также повышение их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками. Хотя при изучении амлодипина отрицательный инотропный эффект обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (например амиодарон и хинидин).
При совместном применении БКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).
Амлодипин не влияет in vitro на степень связывания с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.
Однократный прием алюминий/магнийсодержащих антацидов не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.
Однократный прием 100 мг силденафила у больных эссенциальной гипертензией не оказывает влияние на параметры фармакокинетики амлодипина.
Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина. При одновременном применении амлодипина с дигоксином у здоровых добровольцев содержание дигоксина в сыворотке и его почечный клиренс не изменяются. При однократном и повторном применении в дозе 10 мг амлодипин не оказывает существенное влияние на фармакокинетику этанола.
Амлодипин не влияет на изменение ПВ, вызванное варфарином. Амлодипин не вызывает значительных изменений фармакокинетики циклоспорина.
Нерекомендуемые комбинации
Одновременное применение дантролена (в/в введение), индукторов изоферментов системы цитохрома CYP3А4 (например рифампицин, препараты зверобоя продырявленного) и ингибиторов изоферментов системы цитохрома CYP3А4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды (например эритромицин или кларитромицин), верапамил или дилтиазем).
Рамиприл
Противопоказанные комбинации
Применение некоторых высокопроточных мембран с отрицательно заряженной поверхностью (например полиакрилнитрильные мембраны) при проведении гемодиализа или гемофильтрации; применение декстрана сульфата при аферезе ЛПНП - риск развития тяжелых анафилактических реакций.
Нерекомендуемые комбинации
С солями калия, калийсберегающими диуретиками (например амилорид, триамтерен, спиронолактон) и другими препаратами, в т.ч. с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II), триметопримом, такролимусом, циклоспорином - возможно развитие гиперкалиемии (при одновременном применении требуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови).
Комбинации, которые следует применять с осторожностью
С антигипертензивными средствами (особенно диуретики) и другими препаратами, снижающими АД(нитраты, трициклические антидепрессанты, средства для общей и местной анестезии, этанол, баклофен, алфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин), - потенцирование антигипертензивного эффекта. При комбинации с диуретиками следует контролировать содержание натрия в сыворотке крови.
Со снотворными, наркотическими и др. обезболивающими средствами - возможно более выраженное снижение АД.
С вазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрин, изопротеренол, добутамин, допамин) - уменьшение антигипертензивного действия рамиприла, требуется регулярный контроль АД.
С аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками, иммунодепрессантами, системными ГКС и другими средствами, которые могут влиять на гематологические показатели, - совместное применение увеличивает риск развития лейкопении.
С солями лития - повышение содержания лития в сыворотке и усиление кардио- и нейротоксического действия лития.
С гипогликемическими средствами для приема внутрь (производные сульфонилмочевины, бигуаниды), инсулином - в связи с уменьшением инсулинорезистентности под влиянием рамиприла возможно усиление гипогликемического эффекта этих препаратов, вплоть до развития гипогликемии.
Одновременное применение препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 60 мл/мин), а также с вилдаглиптином - в связи с увеличением частоты развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.
Комбинации, которые следует принимать во внимание
С НПВП (индометацин, ацетилсалициловая кислота) - возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и повышения содержания калия в сыворотке крови.
С гепарином - возможно повышение содержания калия в сыворотке крови.
С натрия хлоридом - ослабление антигипертензивного действия рамиприла и менее эффективное лечение симптомов ХСН.
С этанолом - усиление симптомов вазодилатации. Рамиприл может усиливать неблагоприятное воздействие этанола на организм.
С эстрогенами - ослабление антигипертензивного действия рамиприла (задержка жидкости).
Десенсибилизирующая терапия при повышенной чувствительности к ядам насекомых - ингибиторы АПФ, включая рамиприл, увеличивают вероятность развития тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых.
Особые указания:
Амлодипин
При лечении АГ амлодипин может сочетаться с приемом тиазидных диуретиков, альфа- и бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, нитратов пролонгированного действия, сублингвального нитроглицерина, НПВП, антибиотиков и гипогликемических средств для приема внутрь.
При лечении стенокардии амлодипин можно назначать в комбинации с другими антиангинальными средствами, в т.ч. пациентам, рефрактерным к лечению нитратами и/или бета-адреноблокаторами в адекватных дозах.
Амлодипин не оказывает какое-либо неблагоприятное влияние на обмен веществ и липиды плазмы крови и может применяться при лечении пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Амлодипин может быть применен и в тех случаях, когда пациент предрасположен к вазоспазму/вазоконстрикции.
Пациентам с малой массой тела, невысокого роста и пациентам с выраженным нарушением функций печени может потребоваться меньшая дозировка.
Во время лечения необходим контроль массы тела и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
Рамиприл
Перед началом лечения рамиприлом необходимо устранить гипонатриемию и гиповолемию. Пациентам, ранее принимавшим диуретики, необходимо их отменить или по крайней мере снизить их дозу за 2-3 дня до начала приема рамиприла (в этом случае следует регулярно контролировать состояние пациентов с ХСН в связи с возможностью развития у них декомпенсации при увеличенииОЦК).
После приема первой дозы препарата, а также при увеличении его дозы и/или дозы диуретиков (особенно петлевых), необходимо обеспечить регулярное медицинское наблюдение за пациентом в течение не менее 8 ч для своевременного принятия соответствующих мер в случае чрезмерного снижения АД.
Если рамиприл используется впервые или в высокой дозе у пациентов с повышенной активностьюРААС, то у них следует регулярно контролировать АД, особенно в начале лечения, т.к. у этих пациентов имеется повышенный риск чрезмерного снижения АД. При злокачественной АГ и СН, в особенности в острой стадии ИМ, лечение с применением рамиприла следует начинать только в условиях стационара.
У пациентов с ХСН прием препарата может привести к развитию выраженного снижения АД, которое в ряде случаев сопровождается олигурией или азотемией и редко - развитием острой почечной недостаточности.
Следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов, т.к. они могут быть особенно чувствительны к ингибиторам АПФ; в начальной фазе лечения рекомендуется контролировать показатели функции почек.
У пациентов, для которых снижение АД может представлять определенный риск (например пациенты с атеросклеротическим сужением коронарных или мозговых артерий), лечение должно начинаться под строгим медицинским наблюдением.
Следует соблюдать осторожность при физической нагрузке и/или жаркой погоде из-за риска повышенного потоотделения и дегидратации с развитием артериальной гипотензии вследствие уменьшения ОЦК и снижения содержания натрия в крови.
Во время лечения не рекомендуется употреблять алкоголь.
Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного возникновения выраженной артериальной гипотензии следует уменьшить дозу или отменить препарат. У пациентов, получавших лечение ингибиторамиАПФ, наблюдались случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, глотки или гортани. При возникновении отечности в области лица (губы, веки) или языка, либо нарушении глотания или дыхания, пациент должен немедленно прекратить прием препарата. Ангионевротический отек, локализующийся в области языка, глотки или гортани (возможные симптомы: нарушение глотания или дыхания), может угрожать жизни и требует проведения неотложных мер по его купированию: п/к введение 0,3-0,5 мг или в/в капельное введение 0,1 мг эпинефрина (под контролем АД, ЧСС и ЭКГ) с последующим применением ГКС (в/в, в/м или внутрь); также рекомендуется в/в введение антигистаминных средств (антагонистов Н1- и Н2-гистаминовых рецепторов), а в случае недостаточности инактиваторов фермента C1-эстеразы можно рассмотреть вопрос о необходимости введения в дополнение к эпинефрину ингибиторов фермента C1-эстеразы. Пациент должен быть госпитализирован, и наблюдение за ним должно проводиться до полного купирования симптомов, но не менее 24 ч.
У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдались случаи интестинального ангионевротического отека, который проявлялся болями в животе с тошнотой и рвотой или без них; в некоторых случаях одновременно наблюдался и ангионевротический отек лица. При появлении у пациента на фоне лечения ингибиторами АПФ вышеописанных симптомов следует при проведении дифференциального диагноза рассматривать и возможность развития у них интестинального ангионевротического отека.
Лечение, направленное на десенсибилизацию к яду насекомых (пчелы, осы), и одновременный прием ингибиторов АПФ могут инициировать анафилактические и анафилактоидные реакции (например снижение АД, одышку, рвоту, аллергические кожные реакции), которые могут иногда быть опасными для жизни. На фоне лечения ингибиторами АПФ реакции повышенной чувствительности на яд насекомых (например пчелы, осы) развиваются быстрее и протекают тяжелее. Если необходимо проведение десенсибилизации к яду насекомых, то ингибитор АПФдолжен быть временно заменен соответствующим ЛС другого класса.
При использовании ингибиторов АПФ были описаны опасные для жизни, быстро развивающиеся анафилактоидные реакции, иногда вплоть до развития шока во время проведения гемодиализа или плазмофильтрации с применением определенных высокопроточных мембран (например полиакрилнитрильных мембран) (см. также инструкции производителей мембран). Необходимо избегать совместного использования рамиприла и такого рода мембран (например для срочного гемодиализа или гемофильтрации). В данном случае предпочтительно применение других мембран или исключение приема ингибитора АПФ. Сходные реакции наблюдались при аферезе ЛПНП с применением декстрана сульфата. Потому данный метод не следует применять у пациентов, получающих ингибитор АПФ. У пациентов с нарушениями функции печени реакция на лечение препаратами рамиприла может быть или усиленной или ослабленной. Кроме этого, у пациентов с тяжелым циррозом печени с отеками и/или асцитом возможна значительная активация РААС, поэтому при лечении этих пациентов следует соблюдать особую осторожность.
Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологическое) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибитора АПФ.
Применение ингибитора АПФ у пациентов, подвергающихся обширному хирургическому вмешательству и/или общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, если используются средства для общей анестезии с гипотензивным действием. Это связано с блокированием образования ангиотензина II на фоне компенсаторного повышения активности ренина. В таком случае следует увеличить объем циркулирующей жидкости. Рекомендуется прекратить прием ингибитора АПФ за 24 ч до хирургического вмешательства. На основании результатов эпидемиологических исследований предполагается, что одновременный прием ингибиторов АПФ и инсулина, а также гипогликемических средств для приема внутрь может приводить к развитию гипогликемии. Наибольший риск развития наблюдается в течение первых недель комбинированной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек.
У пациентов с сахарным диабетом требуется регулярный контроль гликемии, особенно во время первого месяца терапии ингибиторами АПФ.
Рекомендуется вести тщательное наблюдение за новорожденными, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторами АПФ, для выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.
При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих средств.
У таких новорожденных имеется риск развития олигурии и неврологических расстройств, возможно, из-за снижения почечного и мозгового кровотока вследствие снижения АД, вызываемого ингибиторами АПФ.
На фоне терапии ингибиторами АПФ может возникать сухой кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможном ятрогенном характере этого симптома.
У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне приема ингибиторовАПФ развивается ангионевротический отек. Рамиприл, как и другие ингибиторы АПФ, возможно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с АГ чаще отмечается низкая активность ренина.
Контроль лабораторных показателей до и во время лечения рамиприлом (до 1 раза в месяц в первые 3-6 мес лечения) включает:
- контроль функции почек (определение содержания креатинина в сыворотке). При лечении ингибиторами АПФ в первые недели лечения и в последующем рекомендуется проводить контроль функции почек. Особенно тщательный контроль требуется пациентам с СН, нарушением функции почек, после трансплантации почек, пациентам с реноваскулярными заболеваниями, включая пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии при наличии двух почек (у таких пациентов даже незначительное повышение уровня сывороточного креатинина может быть показателем снижения функции почек).
- контроль содержания электролитов. Рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови. Особенно тщательный мониторинг содержания калия в сыворотке крови требуется пациентам с нарушениями функции почек, значимыми нарушениями водно-электролитного баланса, ХСН.
- контроль гематологических показателей (содержание гемоглобина, количества лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула). Рекомендуется контролировать показатели общего анализа крови для выявления возможной лейкопении. Более регулярный мониторинг рекомендуется в начале лечения и у пациентов с нарушением функции почек, а также у пациентов с заболеваниями соединительной ткани или у пациентов, получающих одновременно другие ЛС, способные изменять картину периферической крови.
Контроль количества лейкоцитов необходим для раннего выявления лейкопении, что особенно важно у пациентов с повышенным риском ее развития, а также при первых признаках развития инфекции. При выявлении нейтропении (число нейтрофилов меньше 2000/мкл) требуется прекращение лечения рамиприлом. При появлении симптоматики, обусловленной лейкопенией (например лихорадка, увеличение лимфатических узлов, тонзиллит), необходим срочный контроль картины периферической крови. В случае появления признаков кровоточивости (мельчайшие петехии, красно-коричневые высыпания на коже и слизистых оболочках) необходим также контроль числа тромбоцитов в периферической крови.
- определение активности печеночных ферментов, концентрации билирубина в крови. При появлении желтухи или значимого повышения активности печеночных ферментов лечение рамиприлом следует прекратить и обеспечить врачебное наблюдение за пациентом.
В период лечения препаратом рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение, особенно в начале лечения, и у пациентов, принимающих диуретические ЛС, - снижение концентрации внимания) После первой дозы, а также после значительного повышения дозы препарата не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с техническим оборудованием в течение нескольких часов.
Блокаторы кальциевых каналов
Ингибиторы АПФ
АТХ:
C09BB Ингибиторы АПФ в комбинации с блокаторами кальциевых каналов
Фармакодинамика:
Амлодипин - производное дигидропиридина. Связываясь с дигидропиридиновыми рецепторами, блокирует медленные кальциевые каналы, ингибирует трансмембранный переход кальция внутрь клеток гладких мышц сосудов и сердца (в большей степени - в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Оказывает антигипертензивный и антиангинальный эффекты.
Благодаря медленному началу действия, амлодипин не вызывает резкое снижение АД.
Рамиприлат, образующийся при участии печеночных ферментов, активный метаболит рамиприла, является длительно действующим ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (синонимы - АПФ, кининаза II). В плазме крови и в тканях этот фермент кининаза II катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество - ангиотензин II, а также способствует распаду брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению сосудов и снижению АД. Повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях обусловливает кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла за счет активации простагландиновой системы и соответственно - увеличения синтеза ПГ, стимулирующих образование оксида азота (NO) в эндотелиоцитах. Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке.
У пациентов с АГ рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.
У пациентов с ХСН рамиприл снижает ОПСС (уменьшение постнагрузки на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка (ЛЖ), что соответственно приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.
При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и благодаря этому уменьшает потребность в процедурах гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает степень выраженности альбуминурии.
Фармакокинетика:
Амлодипин
После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо абсорбируется, время достижения Cmax в плазме крови при пероральном приеме составляет 6-12 ч. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Vd составляет примерно 21 л/кг. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 97,5%. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина. Препарат проникает через ГЭБ.
T1/2 из плазмы крови составляет около 35-50 ч, что соответствует назначению препарата 1 раз в сутки. У пациентов с печеночной недостаточностью и тяжелой ХСН T1/2 увеличивается до 56-60 ч.
Общий клиренс - 0,43 л/ч/кг.
В ходе гемодиализа амлодипин не удаляется.
Рамиприл
После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ (50-60%). Прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на степень всасывания. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом в печени, путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит - рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого, в результате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. Рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты. Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2,5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность рамиприлата после приема внутрь 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45% (по сравнению с его биодоступностью после в/в введения в тех же дозах).
После приема рамиприла внутрь время достижения Cmax рамиприла и рамиприлата составляет через 1 и 2-4 ч соответственно. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с T1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 3 ч, затем - промежуточная фаза с T1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 15 ч, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и T1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла внутрь в дозе 2,5 мг и более, Css рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом назначении препарата эффективный T1/2 (в зависимости от дозы) составляет 13-17 ч.
Связывание с белками плазмы крови приблизительно составляет для рамиприла 73%, а для рамиприлата - 56%.
Показания:
Артериальная гипертензия (пациенты, которым показана комбинированная терапия амлодипином и рамиприлом в дозах, как в комбинации).
МКБ-10
I10 Эссенциальная [первичная] артериальная гипертензия
I15 Вторичная гипертензия
Противопоказания
Повышенная чувствительность к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата; почечная недостаточность (Cl креатинина <20 мл/мин/1,73 м2); беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (опыт клинического применения недостаточен). С осторожностью Атеросклеротические поражения коронарных и церебральных артерий (опасность чрезмерного снижения АД); повышение активности РААС, при котором при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек; выраженная, особенно злокачественная АГ; ХСН, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие ЛС с антигипертензивным действием; гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (при наличии обеих почек); предшествующий прием диуретиков; нарушения водно-электролитного баланса, снижение ОЦК (в т.ч. на фоне приема диуретиков, бессолевой диеты, диареи, рвоты, обильного потоотделения); одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен (при двойной блокаде РААС повышается риск резкого снижения АД, гиперкалиемии и ухудшения функции почек); нарушения функции печени (недостаточность опыта применения: возможно как усиление, так и ослабление эффектов рамиприла; при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС); нарушение функции почек (Cl креатинина более 20 мл/мин); состояние после трансплантации почек; системные заболевания соединительной ткани, в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия, сопутствующая терапия препаратами, способными вызвать изменения в картине периферической крови (в т.ч. аллопуринол, прокаинамид) - возможно угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза; сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии); пожилой возраст (риск усиления антигипертензивного действия); гиперкалиемия; гипонатриемия; ХСН неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA; аортальный стеноз; синдром слабости синусного узла; митральный стеноз; артериальная гипотензия; единственная функционирующая почка; реноваскулярная гипертензия; одновременное применение дантролена, эстрамустина, калийсберегающих диуретиков и препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, препаратов лития; хирургическое вмешательство/общая анестезия; проведение гемодиализа с применением высокопроточных мембран.
С осторожностью:
Атеросклеротические поражения коронарных и церебральных артерий (опасность чрезмерного снижения АД); повышение активности РААС, при котором при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек; выраженная, особенно злокачественная АГ; ХСН, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие ЛС с антигипертензивным действием; гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (при наличии обеих почек); предшествующий прием диуретиков; нарушения водно-электролитного баланса, снижение ОЦК (в т.ч. на фоне приема диуретиков, бессолевой диеты, диареи, рвоты, обильного потоотделения); одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен (при двойной блокаде РААС повышается риск резкого снижения АД, гиперкалиемии и ухудшения функции почек); нарушения функции печени (недостаточность опыта применения: возможно как усиление, так и ослабление эффектов рамиприла; при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС); нарушение функции почек (Cl креатинина более 20 мл/мин); состояние после трансплантации почек; системные заболевания соединительной ткани, в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия, сопутствующая терапия препаратами, способными вызвать изменения в картине периферической крови (в т.ч. аллопуринол, прокаинамид) - возможно угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза; сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии); пожилой возраст (риск усиления антигипертензивного действия); гиперкалиемия; гипонатриемия; ХСН неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA; аортальный стеноз; синдром слабости синусного узла; митральный стеноз; артериальная гипотензия; единственная функционирующая почка; реноваскулярная гипертензия; одновременное применение дантролена, эстрамустина, калийсберегающих диуретиков и препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, препаратов лития; хирургическое вмешательство/общая анестезия; проведение гемодиализа с применением высокопроточных мембран.
Беременность и лактация:
Препарат противопоказан для применения, т.к. рамиприл может оказать неблагоприятное воздействие на плод: нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких. Перед началом приема препарата у женщин детородного возраста следует исключить беременность.
Если женщина планирует беременность, то лечение препаратом должно быть прекращено. В случае наступления беременности во время лечения препаратом следует как можно скорее прекратить его прием и перевести пациентку на прием других препаратов, при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.
Если лечение препаратом необходимо в период грудного вскармливания, оно должно быть прекращено (данные по выведению амлодипина и рамиприла с грудным молоком женщин отсутствуют).
Способ применения и дозы:
Внутрь, по 1 капс. 1 раз в сутки, в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи. Доза препарата подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата: рамиприла и амлодипина у пациентов с АГ. Препарат с фиксированными дозами активных компонентов не может применяться для начальной терапии. Если больным необходима коррекция доз, то ее следует проводить только с помощью титрации доз активных компонентов в монотерапии. Только после этого возможно применение препарата с фиксированными дозами активных компонентов в нижеприведенных комбинациях.
При терапевтической необходимости доза препарата может быть изменена на основании индивидуального титрования доз отдельных компонентов: 5 мг амлодипина + 5 мг рамиприла или 5 мг амлодипина + 10 мг рамиприла или 10 мг амлодипина + 5 мг рамиприла или 10 мг амлодипина + 10 мг рамиприла.
В дозе 10 мг амлодипина + 10 мг рамиприла является максимальной суточной дозой препарата, которую не рекомендуется превышать. Дозировки 10 мг амлодипина + 5 мг рамиприла (по амлодипину) и 5 мг амлодипина + 10 мг рамиприла (по рамиприлу) являются максимальными суточными дозами.
Пациенты пожилого возраста и пациенты с почечной недостаточностью. Выведение амлодипина и рамиприла и его метаболитов у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью замедлено. Поэтому у таких пациентов необходимо регулярно контролировать содержание креатинина и калия в плазме крови. Может назначаться пациентам с Cl креатинина, равным или превышающим 60 мл/мин. При Cl креатинина <60 мл/мин, а также у пациентов с АГ, находящихся на гемодиализе, рекомендуется только пациентам, получавшим 5 мг рамиприла, как оптимальную поддерживающую дозу в процессе титрования индивидуальной дозы. Нет необходимости титрования индивидуальной дозы амлодипина у пациентов с нарушением функции почек. Противопоказан пациентам с Cl креатинина <20 мл/мин/1,73 м2. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью выраженности почечной недостаточности.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с печеночной недостаточностью из-за отсутствия рекомендаций по дозированию препарата у таких пациентов. Рекомендуется только пациентам, получавшим 2,5 мг рамиприла как оптимальную поддерживающую дозу в процессе титрования индивидуальной дозы.
Дети и подростки
Не следует назначать детям и подросткам до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения рамиприла и амлодипина у данных групп пациентов как в виде монотерапии, так и в виде комбинированной терапии.
Побочные эффекты:
Со стороны ССС: часто - периферические отеки (лодыжек и стоп), ощущение сердцебиения; нечасто - чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, васкулит; редко - развитие или усугубление СН; очень редко - нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), ИМ, боли в грудной клетке, мигрень.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто - артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз; редко - миастения.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - ощущение жара и приливов крови к коже лица, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - недомогание, обморок, повышенное потоотделение, астения, гипестезии, парестезии, периферическая нейропатия, тремор, бессонница, лабильность настроения, необычные сновидения, нервозность, депрессия, тревога; редко - судороги, апатия; очень редко - атаксия, амнезия, зарегистрированы отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.
Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в брюшной полости, тошнота; нечасто - рвота, изменения режима дефекации (включая запор, метеоризм), диспепсия, диарея, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда; редко - гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко - гастрит, панкреатит, гипербилирубинемия, желтуха (обычно холестатическая), повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.
Со стороны крови: очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопения, лейкопения.
Метаболические нарушения: очень редко - гипергликемия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит; очень редко - кашель.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия, импотенция; очень редко - дизурия, полиурия.
Аллергические реакции: нечасто - кожный зуд, сыпь; очень редко - ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница.
Прочие: нечасто - алопеция, звон в ушах, гинекомастия, увеличение/снижение массы тела, нарушение зрения, диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, извращение вкуса, озноб, носовое кровотечение; редко - дерматит; очень редко - паросмия, ксеродермия, холодный пот, нарушение пигментации кожи.
Передозировка:
Амлодипин
Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (существует вероятность появления выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).
Лечение: назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), промывание желудка, придание возвышенного положения конечностям, активное поддержание функций ССС, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов и АД, если нет противопоказаний, может оказаться полезным применение сосудосуживающих препаратов. Используют в/в введение глюконата кальция. Амлодипин в значительной степени связывается с белками сыворотки крови, поэтому гемодиализ малоэффективен.
Рамиприл
Симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация с развитием выраженного снижения АД, шока; брадикардия или рефлекторная тахикардия, водно-электролитные нарушения, острая почечная недостаточность, ступор.Лечение: промывание желудка, назначение адсорбентов, натрия сульфата (по возможности в течение первых 30 мин). В случае выраженного снижения АД пациента следует уложить, ноги приподнять, активно поддерживать функции ССС; к терапии по восполнению ОЦК и восстановлению электролитного баланса дополнительно может быть добавлено введение альфа1-адренергических агонистов (норэпинефрин, допамин) и ангиотензинамида. В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться установка временного искусственного водителя ритма. При передозировке необходимо мониторировать содержание креатинина и электролитов в сыворотке крови. Рамиприлат плохо выводится из крови с помощью гемодиализа.
Взаимодействие:
Амлодипин
Можно ожидать, что ингибиторы ферментов микросомального окисления печени (эритромицин - у молодых, дилтиазем - у пожилых, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) будут повышать концентрацию амлодипина в плазме крови, усиливая риск побочных эффектов, а индукторы ферментов микросомального окисления печени - уменьшать. При одновременном применении амлодипина с циметидином фармакокинетика амлодипина не меняется.
Одновременный однократный прием 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. В отличие от других БКК, не было обнаружено клинически значимое взаимодействие амлодипина (III поколение БКК) при совместном применении с НПВС, особенно индометацином.
Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БКК при совместном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, верапамилом, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также повышение их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками. Хотя при изучении амлодипина отрицательный инотропный эффект обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (например амиодарон и хинидин).
При совместном применении БКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).
Амлодипин не влияет in vitro на степень связывания с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.
Однократный прием алюминий/магнийсодержащих антацидов не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.
Однократный прием 100 мг силденафила у больных эссенциальной гипертензией не оказывает влияние на параметры фармакокинетики амлодипина.
Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина. При одновременном применении амлодипина с дигоксином у здоровых добровольцев содержание дигоксина в сыворотке и его почечный клиренс не изменяются. При однократном и повторном применении в дозе 10 мг амлодипин не оказывает существенное влияние на фармакокинетику этанола.
Амлодипин не влияет на изменение ПВ, вызванное варфарином. Амлодипин не вызывает значительных изменений фармакокинетики циклоспорина.
Нерекомендуемые комбинации
Одновременное применение дантролена (в/в введение), индукторов изоферментов системы цитохрома CYP3А4 (например рифампицин, препараты зверобоя продырявленного) и ингибиторов изоферментов системы цитохрома CYP3А4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды (например эритромицин или кларитромицин), верапамил или дилтиазем).
Рамиприл
Противопоказанные комбинации
Применение некоторых высокопроточных мембран с отрицательно заряженной поверхностью (например полиакрилнитрильные мембраны) при проведении гемодиализа или гемофильтрации; применение декстрана сульфата при аферезе ЛПНП - риск развития тяжелых анафилактических реакций.
Нерекомендуемые комбинации
С солями калия, калийсберегающими диуретиками (например амилорид, триамтерен, спиронолактон) и другими препаратами, в т.ч. с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II), триметопримом, такролимусом, циклоспорином - возможно развитие гиперкалиемии (при одновременном применении требуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови).
Комбинации, которые следует применять с осторожностью
С антигипертензивными средствами (особенно диуретики) и другими препаратами, снижающими АД(нитраты, трициклические антидепрессанты, средства для общей и местной анестезии, этанол, баклофен, алфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин), - потенцирование антигипертензивного эффекта. При комбинации с диуретиками следует контролировать содержание натрия в сыворотке крови.
Со снотворными, наркотическими и др. обезболивающими средствами - возможно более выраженное снижение АД.
С вазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрин, изопротеренол, добутамин, допамин) - уменьшение антигипертензивного действия рамиприла, требуется регулярный контроль АД.
С аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками, иммунодепрессантами, системными ГКС и другими средствами, которые могут влиять на гематологические показатели, - совместное применение увеличивает риск развития лейкопении.
С солями лития - повышение содержания лития в сыворотке и усиление кардио- и нейротоксического действия лития.
С гипогликемическими средствами для приема внутрь (производные сульфонилмочевины, бигуаниды), инсулином - в связи с уменьшением инсулинорезистентности под влиянием рамиприла возможно усиление гипогликемического эффекта этих препаратов, вплоть до развития гипогликемии.
Одновременное применение препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 60 мл/мин), а также с вилдаглиптином - в связи с увеличением частоты развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.
Комбинации, которые следует принимать во внимание
С НПВП (индометацин, ацетилсалициловая кислота) - возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и повышения содержания калия в сыворотке крови.
С гепарином - возможно повышение содержания калия в сыворотке крови.
С натрия хлоридом - ослабление антигипертензивного действия рамиприла и менее эффективное лечение симптомов ХСН.
С этанолом - усиление симптомов вазодилатации. Рамиприл может усиливать неблагоприятное воздействие этанола на организм.
С эстрогенами - ослабление антигипертензивного действия рамиприла (задержка жидкости).
Десенсибилизирующая терапия при повышенной чувствительности к ядам насекомых - ингибиторы АПФ, включая рамиприл, увеличивают вероятность развития тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых.
Особые указания:
Амлодипин
При лечении АГ амлодипин может сочетаться с приемом тиазидных диуретиков, альфа- и бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, нитратов пролонгированного действия, сублингвального нитроглицерина, НПВП, антибиотиков и гипогликемических средств для приема внутрь.
При лечении стенокардии амлодипин можно назначать в комбинации с другими антиангинальными средствами, в т.ч. пациентам, рефрактерным к лечению нитратами и/или бета-адреноблокаторами в адекватных дозах.
Амлодипин не оказывает какое-либо неблагоприятное влияние на обмен веществ и липиды плазмы крови и может применяться при лечении пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Амлодипин может быть применен и в тех случаях, когда пациент предрасположен к вазоспазму/вазоконстрикции.
Пациентам с малой массой тела, невысокого роста и пациентам с выраженным нарушением функций печени может потребоваться меньшая дозировка.
Во время лечения необходим контроль массы тела и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
Рамиприл
Перед началом лечения рамиприлом необходимо устранить гипонатриемию и гиповолемию. Пациентам, ранее принимавшим диуретики, необходимо их отменить или по крайней мере снизить их дозу за 2-3 дня до начала приема рамиприла (в этом случае следует регулярно контролировать состояние пациентов с ХСН в связи с возможностью развития у них декомпенсации при увеличенииОЦК).
После приема первой дозы препарата, а также при увеличении его дозы и/или дозы диуретиков (особенно петлевых), необходимо обеспечить регулярное медицинское наблюдение за пациентом в течение не менее 8 ч для своевременного принятия соответствующих мер в случае чрезмерного снижения АД.
Если рамиприл используется впервые или в высокой дозе у пациентов с повышенной активностьюРААС, то у них следует регулярно контролировать АД, особенно в начале лечения, т.к. у этих пациентов имеется повышенный риск чрезмерного снижения АД. При злокачественной АГ и СН, в особенности в острой стадии ИМ, лечение с применением рамиприла следует начинать только в условиях стационара.
У пациентов с ХСН прием препарата может привести к развитию выраженного снижения АД, которое в ряде случаев сопровождается олигурией или азотемией и редко - развитием острой почечной недостаточности.
Следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов, т.к. они могут быть особенно чувствительны к ингибиторам АПФ; в начальной фазе лечения рекомендуется контролировать показатели функции почек.
У пациентов, для которых снижение АД может представлять определенный риск (например пациенты с атеросклеротическим сужением коронарных или мозговых артерий), лечение должно начинаться под строгим медицинским наблюдением.
Следует соблюдать осторожность при физической нагрузке и/или жаркой погоде из-за риска повышенного потоотделения и дегидратации с развитием артериальной гипотензии вследствие уменьшения ОЦК и снижения содержания натрия в крови.
Во время лечения не рекомендуется употреблять алкоголь.
Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного возникновения выраженной артериальной гипотензии следует уменьшить дозу или отменить препарат. У пациентов, получавших лечение ингибиторамиАПФ, наблюдались случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, глотки или гортани. При возникновении отечности в области лица (губы, веки) или языка, либо нарушении глотания или дыхания, пациент должен немедленно прекратить прием препарата. Ангионевротический отек, локализующийся в области языка, глотки или гортани (возможные симптомы: нарушение глотания или дыхания), может угрожать жизни и требует проведения неотложных мер по его купированию: п/к введение 0,3-0,5 мг или в/в капельное введение 0,1 мг эпинефрина (под контролем АД, ЧСС и ЭКГ) с последующим применением ГКС (в/в, в/м или внутрь); также рекомендуется в/в введение антигистаминных средств (антагонистов Н1- и Н2-гистаминовых рецепторов), а в случае недостаточности инактиваторов фермента C1-эстеразы можно рассмотреть вопрос о необходимости введения в дополнение к эпинефрину ингибиторов фермента C1-эстеразы. Пациент должен быть госпитализирован, и наблюдение за ним должно проводиться до полного купирования симптомов, но не менее 24 ч.
У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдались случаи интестинального ангионевротического отека, который проявлялся болями в животе с тошнотой и рвотой или без них; в некоторых случаях одновременно наблюдался и ангионевротический отек лица. При появлении у пациента на фоне лечения ингибиторами АПФ вышеописанных симптомов следует при проведении дифференциального диагноза рассматривать и возможность развития у них интестинального ангионевротического отека.
Лечение, направленное на десенсибилизацию к яду насекомых (пчелы, осы), и одновременный прием ингибиторов АПФ могут инициировать анафилактические и анафилактоидные реакции (например снижение АД, одышку, рвоту, аллергические кожные реакции), которые могут иногда быть опасными для жизни. На фоне лечения ингибиторами АПФ реакции повышенной чувствительности на яд насекомых (например пчелы, осы) развиваются быстрее и протекают тяжелее. Если необходимо проведение десенсибилизации к яду насекомых, то ингибитор АПФдолжен быть временно заменен соответствующим ЛС другого класса.
При использовании ингибиторов АПФ были описаны опасные для жизни, быстро развивающиеся анафилактоидные реакции, иногда вплоть до развития шока во время проведения гемодиализа или плазмофильтрации с применением определенных высокопроточных мембран (например полиакрилнитрильных мембран) (см. также инструкции производителей мембран). Необходимо избегать совместного использования рамиприла и такого рода мембран (например для срочного гемодиализа или гемофильтрации). В данном случае предпочтительно применение других мембран или исключение приема ингибитора АПФ. Сходные реакции наблюдались при аферезе ЛПНП с применением декстрана сульфата. Потому данный метод не следует применять у пациентов, получающих ингибитор АПФ. У пациентов с нарушениями функции печени реакция на лечение препаратами рамиприла может быть или усиленной или ослабленной. Кроме этого, у пациентов с тяжелым циррозом печени с отеками и/или асцитом возможна значительная активация РААС, поэтому при лечении этих пациентов следует соблюдать особую осторожность.
Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологическое) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибитора АПФ.
Применение ингибитора АПФ у пациентов, подвергающихся обширному хирургическому вмешательству и/или общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, если используются средства для общей анестезии с гипотензивным действием. Это связано с блокированием образования ангиотензина II на фоне компенсаторного повышения активности ренина. В таком случае следует увеличить объем циркулирующей жидкости. Рекомендуется прекратить прием ингибитора АПФ за 24 ч до хирургического вмешательства. На основании результатов эпидемиологических исследований предполагается, что одновременный прием ингибиторов АПФ и инсулина, а также гипогликемических средств для приема внутрь может приводить к развитию гипогликемии. Наибольший риск развития наблюдается в течение первых недель комбинированной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек.
У пациентов с сахарным диабетом требуется регулярный контроль гликемии, особенно во время первого месяца терапии ингибиторами АПФ.
Рекомендуется вести тщательное наблюдение за новорожденными, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторами АПФ, для выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.
При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих средств.
У таких новорожденных имеется риск развития олигурии и неврологических расстройств, возможно, из-за снижения почечного и мозгового кровотока вследствие снижения АД, вызываемого ингибиторами АПФ.
На фоне терапии ингибиторами АПФ может возникать сухой кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможном ятрогенном характере этого симптома.
У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне приема ингибиторовАПФ развивается ангионевротический отек. Рамиприл, как и другие ингибиторы АПФ, возможно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с АГ чаще отмечается низкая активность ренина.
Контроль лабораторных показателей до и во время лечения рамиприлом (до 1 раза в месяц в первые 3-6 мес лечения) включает:
- контроль функции почек (определение содержания креатинина в сыворотке). При лечении ингибиторами АПФ в первые недели лечения и в последующем рекомендуется проводить контроль функции почек. Особенно тщательный контроль требуется пациентам с СН, нарушением функции почек, после трансплантации почек, пациентам с реноваскулярными заболеваниями, включая пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии при наличии двух почек (у таких пациентов даже незначительное повышение уровня сывороточного креатинина может быть показателем снижения функции почек).
- контроль содержания электролитов. Рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови. Особенно тщательный мониторинг содержания калия в сыворотке крови требуется пациентам с нарушениями функции почек, значимыми нарушениями водно-электролитного баланса, ХСН.
- контроль гематологических показателей (содержание гемоглобина, количества лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула). Рекомендуется контролировать показатели общего анализа крови для выявления возможной лейкопении. Более регулярный мониторинг рекомендуется в начале лечения и у пациентов с нарушением функции почек, а также у пациентов с заболеваниями соединительной ткани или у пациентов, получающих одновременно другие ЛС, способные изменять картину периферической крови.
Контроль количества лейкоцитов необходим для раннего выявления лейкопении, что особенно важно у пациентов с повышенным риском ее развития, а также при первых признаках развития инфекции. При выявлении нейтропении (число нейтрофилов меньше 2000/мкл) требуется прекращение лечения рамиприлом. При появлении симптоматики, обусловленной лейкопенией (например лихорадка, увеличение лимфатических узлов, тонзиллит), необходим срочный контроль картины периферической крови. В случае появления признаков кровоточивости (мельчайшие петехии, красно-коричневые высыпания на коже и слизистых оболочках) необходим также контроль числа тромбоцитов в периферической крови.
- определение активности печеночных ферментов, концентрации билирубина в крови. При появлении желтухи или значимого повышения активности печеночных ферментов лечение рамиприлом следует прекратить и обеспечить врачебное наблюдение за пациентом.
В период лечения препаратом рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение, особенно в начале лечения, и у пациентов, принимающих диуретические ЛС, - снижение концентрации внимания) После первой дозы, а также после значительного повышения дозы препарата не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с техническим оборудованием в течение нескольких часов.
