МНН

Клинико-фармакологическая группа:
Противовирусные средства

АТХ:
S01AD   Противовирусные препараты

Фармакодинамика:
Фармакологическое действие - противовирусное, противогерпетическое.

Является синтетическим аналогом пуриновых нуклеозидов. После поступления в инфицированные клетки, содержащие вирусную тимидинкиназу, ацикловир фосфорилируется и превращается в ацикловира монофосфат, который под влиянием клеточной гуанилаткиназы преобразуется в дифосфат и затем под действием нескольких клеточных ферментов - в трифосфат. Ацикловира трифосфат взаимодействует с вирусной полимеразой дезоксирибонуклеиновой кислоты, включается в цепочку вирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты, вызывает обрыв цепи и блокирует дальнейшую репликацию вирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты без повреждения клеток хозяина.

Ацикловир ингибирует in vitro и in vivo репликацию герпесвирусов человека, включая следующие (перечислены в порядке снижения противовирусной активности ацикловира в культуре клеток): вирус Herpes simplex 1-го и 2-го типов, вирус Varicella zoster, вирус Эпштейна-Барр и цитомегаловирус.

При длительном лечении или повторном применении ацикловира у больных с выраженным иммунодефицитом развивается устойчивость вирусов Herpes simplex и Varicella zoster к ацикловиру. В большинстве клинических изолятов, полученных от ацикловир-резистентных больных, обнаруживается относительный дефицит вирусной тимидинкиназы либо нарушение структуры вирусной тимидинкиназы или полимеразы дезоксирибонуклеиновой кислоты.

При герпесе предупреждает образование новых элементов сыпи, снижает вероятность кожной диссеминации и висцеральных осложнений, ускоряет образование корок, снижает боль в острой фазе опоясывающего герпеса. Оказывает иммуностимулирующее действие.

Фармакокинетика:
При пероральном приеме ацикловир лишь частично всасывается в кишечнике. После назначения дозы 200 мг 5 раз в сутки максимальная концентрация ацикловира в плазме крови составляет 3,2 мкмоль (0,7 мкг/мл), минимальная концентрация - 1,8 мкмоль (0,4 мкг/мл).

Концентрация ацикловира в спинно-мозговой жидкости составляет 50% от концентрации в плазме крови. Связывание с белками плазмы относительно низкое (9-33%). Ацикловир в основном выводится из организма в неизмененном виде через почки. Почечный клиренс ацикловира существенно выше клиренса креатинина, что указывает на то, что выведение его осуществляется не только с помощью гломерулярной фильтрации, но и путем тубулярной секреции.

Единственным обнаруженным в моче метаболитом является 9-карбоксиметоксиметилгуанин (10-15% назначенной дозы).

При приеме внутрь частично абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, биодоступность - 20% (15-30%), не зависит от лекарственной формы, снижается с увеличением дозы; пища не оказывает значимого влияния на всасывание ацикловира. После приема внутрь по 200 мг ацикловира каждые 4 часа у взрослых средние равновесные значения максимальной концентрации вещества в плазме (сыворотке) крови - 0,7 мкг/мл и минимальной концентрации - 0,4 мкг/мл; время максимальной концентрации в плазме крови - 1,5-2 часа.

После внутривенного капельного введения взрослым средние значения максимальной концентрации вещества в плазме (сыворотке) крови через 1 час после инфузии в дозе 2,5; 5 и 10 мг/кг составляли 5,1; 9,8 и 20,7 мкг/мл соответственно. Минимальная концентрация вещества в плазме (сыворотке) крови через 7 часов после инфузии соответственно равнялись 0,5; 0,7 и 2,3 мкг/мл. У детей старше 1 года значения максимальной и минимальной концентрации при введении в дозе 250 и 500 мг/м2 были аналогичны таковым у взрослых при дозах 5 и 10 мг/кг соответственно. У новорожденных и младенцев в возрасте до 3 месяцев, которым ацикловир вводился в дозе 10 мг/кг внутривенно капельно в течение 1 часа каждые 8 часов, максимальная концентрация в плазме крови составляла 13,8 мкг/мл, минимальная концентрация - 2,3 мкг/мл.

Связывание с белками низкое (9-33%). Проходит через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер, обнаруживается в грудном молоке (при дозе 1 г в сутки внутрь с молоком матери в организм ребенка поступает 0,3 мг/кг). Хорошо проникает в органы, ткани и жидкости организма, включая головной мозг, почки, печень, легкие, водянистую влагу, слезную жидкость, кишечник, мышцы, селезенку, матку, слизистую оболочку и секрет влагалища, сперму, спинно-мозговую жидкость, содержимое герпетических пузырьков. Наиболее высокие концентрации обнаруживаются в почках, печени и кишечнике. Концентрация в спинно-мозговой жидкости составляет 50% таковой в плазме крови. Метаболизируется в печени, под действием алкоголь- и альдегиддегидрогеназы и, в меньшей степени, альдегидоксидазы в неактивные метаболиты. Метаболизм ацикловира не связан с ферментами цитохрома P450.

Основной путь элиминации - через почки путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. При приеме внутрь в неизмененном виде выводится примерно 14%, при внутривенном ведении - 45-79%. Основной метаболит, обнаруживаемый в моче, - 9-карбоксиметоксиметилгуанин. На долю основного метаболита приходится до 14% (при нормальной функции почек). Менее 2% выводится с фекалиями, следовые количества определяются в выдыхаемом воздухе.

Период полуэлиминации (полувыведения) при приеме внутрь у взрослых - 2,5-3,3 часа. Период полуэлиминации (полувыведения) при внутривенном введении: у взрослых - 2,9 часа, у детей и подростков от 1 года до 18 лет - 2,6 часа, у детей в возрасте до 3 месяцев - 3,8 часа (при введении внутривенно капельно 10 мг/кг в течение 1 часа 3 раза в сутки). У пациентов с хронической почечной недостаточностью период полуэлиминации (полувыведения) - 19,5 часа, во время проведения гемодиализа - 5,7 часа, при постоянном амбулаторном перитонеальном диализе - 14-18 часов. При однократном сеансе гемодиализа в течение 6 часов концентрация ацикловира в плазме снижается на 60%, при перитонеальном диализе клиренс ацикловира значительно не изменяется.

При нанесении на пораженную кожу (например, при опоясывающем герпесе) всасывание умеренное; у больных с нормальной функцией почек концентрации в сыворотке крови составляют до 0,28 мкг/мл, при нарушении функции почек - до 0,78 мкг/мл. Выводится почками (примерно 9% суточной дозы).

Глазная мазь легко проникает через эпителий роговицы и создает терапевтическую концентрацию в глазной жидкости.

Показания:
Для системного применения: первичные и рецидивирующие инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусом простого герпеса (1-го и 2-го типа), включая генитальный герпес, герпетические поражения у больных иммунодефицитом (лечение и профилактика); опоясывающий лишай, ветряная оспа.

Для наружного применения: простой герпес кожи и слизистых оболочек, генитальный герпес (первичный и рецидивирующий); локализованный опоясывающий лишай (вспомогательное лечение).

Для местного применения в офтальмологии: герпетический кератит.

МКБ-10
B00   Инфекции, вызванные вирусом герпеса [herpes simplex]
B00.2   Герпетический гингивостоматит и фаринготонзиллит
B00.1   Герпетический везикулярный дерматит
B00.0   Герпетическая экзема
B01   Ветряная оспа [varicella]
B02.9   Опоясывающий лишай без осложнений
D84.9   Иммунодефицит неуточненный

Противопоказания
Повышенная чувствительность к ацикловиру и валацикловиру; при внутривенном введении - лактация (грудное вскармливание).

С осторожностью:
Дегидратация, почечная недостаточность, неврологические нарушения (в том числе в анамнезе), вызванные внутривенным введением цитотоксических препаратов, беременность, кормление грудью.

Беременность и лактация:
Рекомендации Food and Drug Administration (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США) категории В.

Беременность. Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проведено). Ацикловир проходит через плаценту. Данные об исходе беременности у женщин, принимавших ацикловир системного действия в I триместре беременности, не показали увеличения числа врожденных пороков у детей по сравнению с общей популяцией. Поскольку в наблюдение было включено небольшое количество женщин, достоверных и определенных выводов о безопасности ацикловира при беременности сделать нельзя.

Кормление грудью. Ацикловир проникает в грудное молоко. После приема ацикловира внутрь он определялся в грудном молоке в концентрациях, соотношение которых с концентрациями в плазме крови составляло 0,6-1,4. При таких концентрациях в грудном молоке дети, находящиеся на грудном вскармливании, могут получать ацикловир в дозе 0,3 мг/кг в сутки. Учитывая это, следует назначать ацикловир кормящим женщинам с осторожностью, только в случае необходимости.

Способ применения и дозы:
Внутрь. Взрослым пациентам для лечения первичных инфекций и рецидивов Herpes simplex кожи и слизистых - 1 таблетка (200 мг) ацикловира 5 раз в день. Продолжительность лечения обычно составляет 5 дней. В серьезных случаях может потребоваться более длительное лечение. У пациентов со значительно ослабленной иммунной системой (например, после пересадки костного мозга) или у пациентов с недостаточной кишечной абсорбцией необходимо увеличение разовой дозы до 400 мг или внутривенное введение препарата. Для подавления рецидивов инфекции, вызванной Herpes simplex, у пациентов с нормальной иммунной системой - 1 таблетка ацикловира (200 мг) 4 раза в день или по 2 таблетки 2 раза в день. Для профилактики инфекции Herpes simplex у пациентов со слабой иммунной системой - 1 таблетка (200 мг) 4 раза в день.

Дети: для лечения инфекции, вызванной Herpes simplex, и профилактики этой инфекции на фоне ослабленной иммунной защиты дети старше 2 лет получают ту же дозу, что и взрослые; младше 2 лет - половину дозы для взрослых.

Пожилые пациенты: у пожилых пациентов скорость общего выведения ацикловира снижается. В ходе терапии высокими пероральными дозами препарата следует обеспечить достаточное поступление жидкости в организм пациента. В случаях нарушения почечной функции особое внимание следует обратить на снижение дозы. Решение о применении препарата у пациентов с ограниченной почечной функцией принимает врач.

Внутривенно капельно, внутрь, местно. Режим дозирования устанавливается индивидуально, в зависимости от показаний и степени тяжести процесса. Дозу для детей рассчитывают в зависимости от показаний, возраста, площади поверхности/массы тела. Лечение следует начинать как можно раньше, при появлении первых признаков и симптомов заболевания.

Внутривенно капельно (вводят с постоянной скоростью по крайней мере в течение 1 часа): при герпетической инфекции, тяжелом герпетическом поражении половых органов и опоясывающем лишае взрослым - по 5 мг/кг 3 раза в день (каждые 8 часов) 5 дней; больным с нарушениями иммунной системы, при герпетическом энцефалите - по 10 мг/кг каждые 8 часов в течение 10 дней. Максимальные дозы для взрослых при внутривенном введении - 30 мг/кг или 1,5 г/м2 в сутки.

Наружно: крем или мазь наносят на пораженную поверхность 5 раз в сутки в течение 5-10 дней.

Глазная мазь: взрослым и детям полоску мази длиной 10 мм закладывают в нижний конъюнктивальный мешок 5 раз в день (каждые 4 часа) в течение 7-10 дней (лечение необходимо продолжать не менее 3 дней после полного излечения).

Побочные эффекты:
Дерматологические реакции: в редких случаях наблюдаются высыпания на коже, которые исчезают после отмены препарата.

При системном применении

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: при внутривенном введении - анорексия, тошнота и/или рвота; при приеме внутрь - тошнота и/или рвота, диарея, боль в животе.

Со стороны нервной системы: при внутривенном введении - головокружение, признаки энцефалопатии (спутанность сознания, галлюцинации, судороги, тремор, кома), делирий, угнетенное состояние или психоз (неврологические нарушения обычно наблюдаются у пациентов с предрасполагающими состояниями); при приеме внутрь - недомогание, головная боль, головокружение, ажитация, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: при внутривенном введении - анемия, нейтропения/нейтрофилия, тромбоцитопения/тромбоцитоз, лейкоцитоз, гематурия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, гемолиз, снижение артериального давления.

Со стороны мочеполовой системы: при внутривенном введении - транзиторное повышение уровня азота мочевины в крови и уровня креатинина в сыворотке крови (связано с величиной максимальной концентрации вещества в плазме и состоянием водного баланса пациента), острая почечная недостаточность (чаще при быстрой внутривенной инъекции).

Прочие: анафилактические реакции, кожные аллергические реакции (зуд, сыпь, синдром Лайелла, крапивница, многоформная эритема и др.), нарушение зрения, лихорадка, лейкопения, лимфаденопатия, периферические отеки, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина; при внутривенном введении - реакции в месте внутривенного введения: флебит или локальное воспаление (боль, отечность или покраснение), некроз (при попадании препарата под кожу); при приеме внутрь - миалгия, парестезия, алопеция.

При наружном применении: болезненность, жжение, зуд, кожная сыпь, вульвит.

При применении глазной мази: жжение в месте нанесения, блефарит, конъюнктивит, точечная поверхностная кератопатия.

Передозировка:
Симптомы: головная боль, неврологические нарушения, одышка, тошнота, рвота, диарея, почечная недостаточность, летаргия, судороги, кома.

Лечение: симптоматическая терапия, поддержание жизненно важных функций, достаточная гидратация, гемодиализ (особенно при острой почечной недостаточности и анурии).

Нет данных о передозировке при местном применении.

Взаимодействие:
При одновременном применении пробенецид снижает канальцевую секрецию ацикловира и тем самым увеличивает концентрацию в плазме крови и период полувыведения ацикловира.

Другие нефротоксичные лекарственные средства повышают риск нефротоксического действия. При одновременном применении с пробенецидом (блокирует канальцевую секрецию) увеличиваются период полуэлиминации (полувыведения) и площадь под кинетической кривой (area under curve) "концентрация - время" ацикловира, снижается почечный клиренс и замедляется выведение, возможно усиление токсического действия.

Усиление эффекта ацикловира отмечается при одновременном назначении иммуностимуляторов.

При смешивании растворов необходимо учитывать щелочную реакцию ацикловира для внутривенного введения (водородный показатель 11).

Особые указания:
Эффективность лечения будет тем выше, чем раньше оно начато. У пациентов с иммунодефицитом при многократных повторных курсах лечения иногда формируется устойчивость вирусов к ацикловиру.

При лечении ацикловиром рекомендуется прием большого количества жидкости (для предупреждения образования осадка ацикловира в почечных канальцах).

Следует соблюдать осторожность при внутривенном введении пациентам с неврологическими расстройствами, нарушениями функции печени, нарушениями электролитного баланса, выраженной гипоксией, а также с нарушением функции почек (и при назначении внутрь). Для снижения риска поражения почек при внутривенном введении препарат следует вводить медленно, в течение 1 часа. При появлении симптомов нефропатии препарат отменяют.

При терапии ацикловиром в клинической практике регистрировали тромбоцитопеническую пурпуру и/или гемолитический уремический синдром, в редких случаях с летальным исходом, у пациентов с клинически выраженными формами инфекции вируса иммунодефицита человека.

Не рекомендуется для назначения детям при лечении ветряной оспы, если заболевание протекает в легкой форме.

При лечении генитального герпеса следует избегать половых контактов или использовать презервативы, т.к. применение ацикловира не предупреждает передачу вируса партнеру.

Крем и мазь для наружного применения (5%) не рекомендуется наносить на слизистые оболочки полости рта и глаз, т.к. возможно развитие выраженного местного воспаления.

При лечении глазной мазью не следует носить контактные линзы.

При применении ацикловира необходимо контролировать функцию почек (определение уровня азота мочевины в крови и креатинина в плазме крови).

Лечение больных пожилого возраста следует проводить при достаточном увеличении водной нагрузки и под наблюдением врача, т.к. у этой категории пациентов увеличивается период полувыведения ацикловира.