АЗАТИОПРИН
Клинико-фармакологическая группа:
Иммунодепрессанты
Фармакодинамика:
Иммуносупрессивное действие включает более значительное угнетение гиперчувствительности замедленного типа и клеточной цитотоксичности, нежели выработки антител. Угнетает метаболизм пуринов и может подавлять синтез ДНК, РНК и белка; также может влиять на клеточный метаболизм и подавлять митоз. Механизм эффекта азатиоприна при ревматоидном артрите и других аутоиммунных процессах не известен, но, предполагается, он связан с иммуносупрессией. Уменьшает потребность в глюкокортикоидах при комбинированной терапии.
Фармакологические эффекты:
- иммуносупрессивный (клинические эффекты могут сохраняться в течение долгого времени после отмены препарата);
- противоревматический (средство, трансформирующее заболевание): начало действия через 6-8 нед;
- противовоспалительный (при заболеваниях кишечника и СКВ): начало действия через 4-8 нед.
Фармакокинетика:
Абсорбция из желудочно-кишечного тракта высокая. Связь с белками плазмы 30% (низкая). Биотрансформация в основном до 6-меркаптопурина и 6-тиоинозиновой кислоты (активные метаболиты). Дальнейший метаболизм происходит в печени (преимущественно ксантиноксидазой) и эритроцитах, соотношение которых варьирует у различных пациентов. Элиминация желчью, почками (1-2% в виде неизмененного вещества). Частично удаляется при гемодиализе.
Показания:
- профилактика реакции отторжения гомотрансплантата почки, сердца, печени, поджелудочной железы (в качестве дополнительного средства);
- ревматоидный артрит (тяжелый, активный, эрозивный, при отсутствии эффекта стандартной терапии);
- воспалительные заболевания толстой кишки (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит);
- билиарный цирроз печени;
- системный дерматомиозит;
- гломерулонефрит;
- хронический активный гепатит;
- системная красная волчанка;
- волчаночный нефрит;
- миастения;
- псевдогипертрофическая миопатия;
- нефротический синдром;
- пузырчатка;
- пемфигоид;
- узелковый периартериит;
- идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
- гангренозная пиодермия;
- псориаз;
- псориатический артрит;
- синдром Рейтера;
- лучевой дерматит;
- рассеянный склероз.
Противопоказания
Индивидуальная непереносимость.
С осторожностью:
Назначается с осторожностью при ветряной оспе, включая находившихся в недавнем контакте с больным ветряной оспой, опоясывающем лишае, подагре, нарушении функции печени, инфекционных заболеваниях, панкреатите, нарушениях функции почек, тяжелой недостаточности ксантиноксидазы, а также пациентам, ранее получавшим цитотоксическую или лучевую терапию.
Беременность и лактация:
Противопоказан во время беременности и период грудного вскармливания.
Способ применения и дозы:
Профилактика реакции отторжения гомотрансплантата: начальная доза ― внутрь 3-5 мг/кг (120 мг/м2) в сутки в течение 1-3 дней до и во время оперативного вмешательства. Затем дозу снижают до поддерживающей ― внутрь или внутривенно 1-3 мг/кг в сутки (или 45 мг/м2 в сутки при приеме внутрь). Если возникают симптомы отторжения пересаженного органа, дозу вновь повышают до 4 мг/кг в сутки.
Ревматоидный артрит, билиарный цирроз печени, системный дерматомиозит, гломерулонефрит, хронический активный гепатит, системная красная волчанка. Нефротический синдром, пузырчатка, пемфигоид, миастения и воспалительные заболевания толстой кишки: начальная доза ― внутрь 1 мг/кг в сутки, повышается с инкрементом 500 мкг (0,5 мг)/кг в сутки через 6-8 недели, затем, при необходимости, ― каждые 4 недели до достижения максимальной дозы (2,5 мг/кг в сутки).
Узелковый периартериит, приобретенная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура: внутрь 1,5-2,0 мг/кг в сутки в 2-4 приема. Длительность устанавливают индивидуально.
Псориаз: внутрь 0,05 г 3-4 раза в сутки. Курс лечения 14-48 дней.
Побочные эффекты:
Система крови: миелосупрессия у пациентов, перенесших трансплантацию почки, при развитии реакции отторжения трансплантата, лейкопения, мегалобластная анемия, тромбоцитопения, отсроченная миелосупрессия и гемолитическая анемия. А также повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, амилазы и билирубина в плазме крови, снижение концентрации альбумина в плазме крови, повышение объема кровяных клеток (признак макроцитоза).
Желудочно-кишечный тракт: потеря аппетита, тошнота, рвота, изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки, кишечное кровотечение, некроз и перфорации кишечника (у больных, перенесших трансплантации органов), изъязвления слизистой оболочки полости рта и губ, реакции желудочно-кишечной гиперчувствительности. А также гепатит, панкреатит,
Дыхательная системе: пневмонит.
Мочевыделительная система: острая почечная недостаточность.
Кожа: алопеция.
Репродуктивная система: у мышей в дозе, превышающей терапевтическую для человека в 10 раз, вызывает преходящие нарушения сперматогенеза, снижение жизнеспособности и количества сперматозоидов; в дозе 5 мг/кг уменьшает процентное соотношение плодовитых спариваний у животных.
Канцерогенность/мутагенность: канцерогенен у животных, повышает риск развития злокачественных опухолей (особенно рака кожи и ретикулярно-клеточных лимфом у пациентов, перенесших трансплантацию почки, а также острого лейкоза и некоторых солидных опухолей у пациентов с ревматоидным артритом). Риск развития злокачественных новообразований у пациентов, перенесших трансплантацию почки, выше, чем при ревматоидном артрите. Риск также повышается при предшествующем применении алкилирующих агентов. Азатиоприн мутагенен у животных и вызывает хромосомные аномалии у человека (обратимые при отмене препарата).
Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности (обычно развиваются в течение 1 недели терапии и более, обратимы после отмены азатиоприна, при возобновлении приема возможно развитие более тяжелых, вплоть до летальных, реакций гиперчувствительности), в редких случаях кожные высыпания.
Другие: при ревматоидном артрите риск гематологических и опухолевых побочных эффектов меньше, так как азатиоприн назначают в невысоких дозах.
Передозировка:
Нет данных.
Взаимодействие:
При взаимодействии с аллопуринолом угнетение ксантиноксидазы, может значительно повысить эффективность и токсичность азатиоприна. Следует избегать комбинирования, особенно при патологии почек, вследствие значительного риска аккумуляции 6-меркаптопурина (метаболит азатиоприна) и повышения его токсичности при развитии отторжения трансплантата. При необходимости комбинирования рекомендуют снижать дозу азатиоприна на 25-33%, тщательно осуществлять мониторинг состояния пациента и коррекцию дозы в зависимости от ответа на терапию и наличия признаков токсичности.
Ввиду иммуносупрессии при использовании азатиоприна может наблюдаться ослабленный иммунный ответ на введение убитых вакцин. Необходимо соблюдать интервал между окончанием лечения и иммунизацией (в зависимости от выраженности иммуносупрессии, вида вакцины и других факторов ― от 3 месяцев до 1 года).
Следует избегать использования живых вакцин во время лечения азатиоприном (нарушение иммунного ответа, повышение вероятности побочных эффектов), а также в течение 3 месяцев - 1 года после окончания лечения (в зависимости от выраженности иммуносупрессии, типа вакцины и иных факторов). Пациентам с ремиссией лейкоза не следует назначать живые вирусные вакцины как минимум в течение 3 месяцев после окончания химиотерапии. Следует отложить иммунизацию живой пероральной вакциной полиомиелита лиц, непосредственно контактирующих с больным.
Активность варфарина может уменьшиться при комбинировании с азатиоприном, может потребоваться повышение его дозы.
Возможен повышенный риск инфекций и развития опухолей при приеме препарата с другими иммунодепрессантами (меркаптопурин, хлорамбуцил, циклоспорин, циклофосфамид).
Может повышаться риск анемии и лейкопении при параллельном применении с ингибиторами АПФ.
Миелодепрессанты, проявляющие предсказуемую дозозависимую миелотоксичность: абакавир, азатиоприн, алдеслейкин, алемтузумаб, алтретамин, амфотерицин B (при системном применении), амфотерицин B липосомальный, анастрозол, бусульфан, валганцикловир, видарабинρ (при системном применении в высоких дозах), винбластин, винкристин, винорелбин, ганцикловир, гемцитабин, гидроксимочевина, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, диданозин, доксорубицин, доцетаксел, зидовудин, золедроновая кислота, идарубицин, иматиниб, интерферон-альфа, иринотекан, ифосфамид, капецитабин, карбоплатин, кармустин (при системном применении), клозапин, колхицин, ламивудин, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митоксантрон, митомицин, натрия йодид, натрия фосфат, оксалиплатин, паклитаксел, пликамицин, прокарбазин, пэгаспаргаза, стронция хлорид, стрептозоцин, темозоломид, тенипозид, тиогуанин, тиотепа, топотекан, флударабин, флуцитозин, фторурацил (при системном применении), хлорамбуцил, хлорамфеникол, циклофосфамид, цисплатин, цитарабин, эпирубицин, этопозид или лучевая терапия в сочетании с азатиоприном могут вызывать усиление миелотоксичности. При параллельном или последовательном применении двух и более миелодепрессантов, включая лучевую терапию, или лечении ими в анамнезе может потребоваться снижение дозы азатиоприна на основании картины крови.
Возможно усиление миелотоксического действия азатиоприна при параллельном применении с ко-тримоксазолом.
Возможно отторжение трансплантата при параллельном применении рифампицина.
Азатиоприн снижает выраженность миорелаксации, вызываемой недеполяризирующими миорелаксантами, усиливает нервно-мышечную блокаду, вызываемую суксаметонием.
Средства, обладающие непредсказуемой, дозонезависимой миелотоксичностью в некоторых случаях: алемтузумаб, амидопирин, антидепрессанты трициклические, антитиреоидные средства, вальпроевая кислота, производные гидантоина и сукцинимида (антиконвульсанты), дапсон, соединения золота, ингибиторы АПФ, карбамазепин, клозапин, левамизол, локсапин, мапротилин, миртазапин, НПВС (особенно фенилбутазон), пеницилламин, пентамидин, пимозид, примидон, примахин, прокаинамид, пропафенон, пириметамин (в высоких дозах), псевдоэфедрин, пэгинтерферон альфа-2b, ритуксимаб, сульфаметоксазол, сульфаниламиды (при системном применении), сульфасалазин, производные сульфонилмочевины (противодиабетические средства), темозоломид, тиклопидин, тиоксантены, трастузумаб, триметоприм, фелбамат, фенотиазины, флекаинидρ, фоскарнет натрия, хлорамфеникол, цетиризин, эпирубицин при параллельном или последовательном применении с азатиоприном могут вызывать усиление лейкопении и/или тромбоцитопении. Может понадобиться снижение дозы азатиоприна на основании картины крови.
Смешивание со щелочными растворами, особенно при нагревании, может привести к разложению азатиоприна с образованием 6-меркаптопурина. Аналогичный процесс возможен при наличии соединений, содержащих сульфгидрильные группы (цистеин, глутатион, сероводород).
Особые указания:
В течение первых 8 недель лечения необходимо контролировать картину крови еженедельно, спустя 2 месяца - 1-2 раза в 30 дней.
Необходим регулярный контроль активности сывороточных печеночных трансаминаз, ЩФ и уровня билирубина.
При нарушениях функции почек и/или печени рекомендуется снижать дозу препарата (1/4 от средней дозы).
Иммунодепрессанты
Фармакодинамика:
Иммуносупрессивное действие включает более значительное угнетение гиперчувствительности замедленного типа и клеточной цитотоксичности, нежели выработки антител. Угнетает метаболизм пуринов и может подавлять синтез ДНК, РНК и белка; также может влиять на клеточный метаболизм и подавлять митоз. Механизм эффекта азатиоприна при ревматоидном артрите и других аутоиммунных процессах не известен, но, предполагается, он связан с иммуносупрессией. Уменьшает потребность в глюкокортикоидах при комбинированной терапии.
Фармакологические эффекты:
- иммуносупрессивный (клинические эффекты могут сохраняться в течение долгого времени после отмены препарата);
- противоревматический (средство, трансформирующее заболевание): начало действия через 6-8 нед;
- противовоспалительный (при заболеваниях кишечника и СКВ): начало действия через 4-8 нед.
Фармакокинетика:
Абсорбция из желудочно-кишечного тракта высокая. Связь с белками плазмы 30% (низкая). Биотрансформация в основном до 6-меркаптопурина и 6-тиоинозиновой кислоты (активные метаболиты). Дальнейший метаболизм происходит в печени (преимущественно ксантиноксидазой) и эритроцитах, соотношение которых варьирует у различных пациентов. Элиминация желчью, почками (1-2% в виде неизмененного вещества). Частично удаляется при гемодиализе.
Показания:
- профилактика реакции отторжения гомотрансплантата почки, сердца, печени, поджелудочной железы (в качестве дополнительного средства);
- ревматоидный артрит (тяжелый, активный, эрозивный, при отсутствии эффекта стандартной терапии);
- воспалительные заболевания толстой кишки (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит);
- билиарный цирроз печени;
- системный дерматомиозит;
- гломерулонефрит;
- хронический активный гепатит;
- системная красная волчанка;
- волчаночный нефрит;
- миастения;
- псевдогипертрофическая миопатия;
- нефротический синдром;
- пузырчатка;
- пемфигоид;
- узелковый периартериит;
- идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
- гангренозная пиодермия;
- псориаз;
- псориатический артрит;
- синдром Рейтера;
- лучевой дерматит;
- рассеянный склероз.
Противопоказания
Индивидуальная непереносимость.
С осторожностью:
Назначается с осторожностью при ветряной оспе, включая находившихся в недавнем контакте с больным ветряной оспой, опоясывающем лишае, подагре, нарушении функции печени, инфекционных заболеваниях, панкреатите, нарушениях функции почек, тяжелой недостаточности ксантиноксидазы, а также пациентам, ранее получавшим цитотоксическую или лучевую терапию.
Беременность и лактация:
Противопоказан во время беременности и период грудного вскармливания.
Способ применения и дозы:
Профилактика реакции отторжения гомотрансплантата: начальная доза ― внутрь 3-5 мг/кг (120 мг/м2) в сутки в течение 1-3 дней до и во время оперативного вмешательства. Затем дозу снижают до поддерживающей ― внутрь или внутривенно 1-3 мг/кг в сутки (или 45 мг/м2 в сутки при приеме внутрь). Если возникают симптомы отторжения пересаженного органа, дозу вновь повышают до 4 мг/кг в сутки.
Ревматоидный артрит, билиарный цирроз печени, системный дерматомиозит, гломерулонефрит, хронический активный гепатит, системная красная волчанка. Нефротический синдром, пузырчатка, пемфигоид, миастения и воспалительные заболевания толстой кишки: начальная доза ― внутрь 1 мг/кг в сутки, повышается с инкрементом 500 мкг (0,5 мг)/кг в сутки через 6-8 недели, затем, при необходимости, ― каждые 4 недели до достижения максимальной дозы (2,5 мг/кг в сутки).
Узелковый периартериит, приобретенная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура: внутрь 1,5-2,0 мг/кг в сутки в 2-4 приема. Длительность устанавливают индивидуально.
Псориаз: внутрь 0,05 г 3-4 раза в сутки. Курс лечения 14-48 дней.
Побочные эффекты:
Система крови: миелосупрессия у пациентов, перенесших трансплантацию почки, при развитии реакции отторжения трансплантата, лейкопения, мегалобластная анемия, тромбоцитопения, отсроченная миелосупрессия и гемолитическая анемия. А также повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, амилазы и билирубина в плазме крови, снижение концентрации альбумина в плазме крови, повышение объема кровяных клеток (признак макроцитоза).
Желудочно-кишечный тракт: потеря аппетита, тошнота, рвота, изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки, кишечное кровотечение, некроз и перфорации кишечника (у больных, перенесших трансплантации органов), изъязвления слизистой оболочки полости рта и губ, реакции желудочно-кишечной гиперчувствительности. А также гепатит, панкреатит,
Дыхательная системе: пневмонит.
Мочевыделительная система: острая почечная недостаточность.
Кожа: алопеция.
Репродуктивная система: у мышей в дозе, превышающей терапевтическую для человека в 10 раз, вызывает преходящие нарушения сперматогенеза, снижение жизнеспособности и количества сперматозоидов; в дозе 5 мг/кг уменьшает процентное соотношение плодовитых спариваний у животных.
Канцерогенность/мутагенность: канцерогенен у животных, повышает риск развития злокачественных опухолей (особенно рака кожи и ретикулярно-клеточных лимфом у пациентов, перенесших трансплантацию почки, а также острого лейкоза и некоторых солидных опухолей у пациентов с ревматоидным артритом). Риск развития злокачественных новообразований у пациентов, перенесших трансплантацию почки, выше, чем при ревматоидном артрите. Риск также повышается при предшествующем применении алкилирующих агентов. Азатиоприн мутагенен у животных и вызывает хромосомные аномалии у человека (обратимые при отмене препарата).
Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности (обычно развиваются в течение 1 недели терапии и более, обратимы после отмены азатиоприна, при возобновлении приема возможно развитие более тяжелых, вплоть до летальных, реакций гиперчувствительности), в редких случаях кожные высыпания.
Другие: при ревматоидном артрите риск гематологических и опухолевых побочных эффектов меньше, так как азатиоприн назначают в невысоких дозах.
Передозировка:
Нет данных.
Взаимодействие:
При взаимодействии с аллопуринолом угнетение ксантиноксидазы, может значительно повысить эффективность и токсичность азатиоприна. Следует избегать комбинирования, особенно при патологии почек, вследствие значительного риска аккумуляции 6-меркаптопурина (метаболит азатиоприна) и повышения его токсичности при развитии отторжения трансплантата. При необходимости комбинирования рекомендуют снижать дозу азатиоприна на 25-33%, тщательно осуществлять мониторинг состояния пациента и коррекцию дозы в зависимости от ответа на терапию и наличия признаков токсичности.
Ввиду иммуносупрессии при использовании азатиоприна может наблюдаться ослабленный иммунный ответ на введение убитых вакцин. Необходимо соблюдать интервал между окончанием лечения и иммунизацией (в зависимости от выраженности иммуносупрессии, вида вакцины и других факторов ― от 3 месяцев до 1 года).
Следует избегать использования живых вакцин во время лечения азатиоприном (нарушение иммунного ответа, повышение вероятности побочных эффектов), а также в течение 3 месяцев - 1 года после окончания лечения (в зависимости от выраженности иммуносупрессии, типа вакцины и иных факторов). Пациентам с ремиссией лейкоза не следует назначать живые вирусные вакцины как минимум в течение 3 месяцев после окончания химиотерапии. Следует отложить иммунизацию живой пероральной вакциной полиомиелита лиц, непосредственно контактирующих с больным.
Активность варфарина может уменьшиться при комбинировании с азатиоприном, может потребоваться повышение его дозы.
Возможен повышенный риск инфекций и развития опухолей при приеме препарата с другими иммунодепрессантами (меркаптопурин, хлорамбуцил, циклоспорин, циклофосфамид).
Может повышаться риск анемии и лейкопении при параллельном применении с ингибиторами АПФ.
Миелодепрессанты, проявляющие предсказуемую дозозависимую миелотоксичность: абакавир, азатиоприн, алдеслейкин, алемтузумаб, алтретамин, амфотерицин B (при системном применении), амфотерицин B липосомальный, анастрозол, бусульфан, валганцикловир, видарабинρ (при системном применении в высоких дозах), винбластин, винкристин, винорелбин, ганцикловир, гемцитабин, гидроксимочевина, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, диданозин, доксорубицин, доцетаксел, зидовудин, золедроновая кислота, идарубицин, иматиниб, интерферон-альфа, иринотекан, ифосфамид, капецитабин, карбоплатин, кармустин (при системном применении), клозапин, колхицин, ламивудин, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митоксантрон, митомицин, натрия йодид, натрия фосфат, оксалиплатин, паклитаксел, пликамицин, прокарбазин, пэгаспаргаза, стронция хлорид, стрептозоцин, темозоломид, тенипозид, тиогуанин, тиотепа, топотекан, флударабин, флуцитозин, фторурацил (при системном применении), хлорамбуцил, хлорамфеникол, циклофосфамид, цисплатин, цитарабин, эпирубицин, этопозид или лучевая терапия в сочетании с азатиоприном могут вызывать усиление миелотоксичности. При параллельном или последовательном применении двух и более миелодепрессантов, включая лучевую терапию, или лечении ими в анамнезе может потребоваться снижение дозы азатиоприна на основании картины крови.
Возможно усиление миелотоксического действия азатиоприна при параллельном применении с ко-тримоксазолом.
Возможно отторжение трансплантата при параллельном применении рифампицина.
Азатиоприн снижает выраженность миорелаксации, вызываемой недеполяризирующими миорелаксантами, усиливает нервно-мышечную блокаду, вызываемую суксаметонием.
Средства, обладающие непредсказуемой, дозонезависимой миелотоксичностью в некоторых случаях: алемтузумаб, амидопирин, антидепрессанты трициклические, антитиреоидные средства, вальпроевая кислота, производные гидантоина и сукцинимида (антиконвульсанты), дапсон, соединения золота, ингибиторы АПФ, карбамазепин, клозапин, левамизол, локсапин, мапротилин, миртазапин, НПВС (особенно фенилбутазон), пеницилламин, пентамидин, пимозид, примидон, примахин, прокаинамид, пропафенон, пириметамин (в высоких дозах), псевдоэфедрин, пэгинтерферон альфа-2b, ритуксимаб, сульфаметоксазол, сульфаниламиды (при системном применении), сульфасалазин, производные сульфонилмочевины (противодиабетические средства), темозоломид, тиклопидин, тиоксантены, трастузумаб, триметоприм, фелбамат, фенотиазины, флекаинидρ, фоскарнет натрия, хлорамфеникол, цетиризин, эпирубицин при параллельном или последовательном применении с азатиоприном могут вызывать усиление лейкопении и/или тромбоцитопении. Может понадобиться снижение дозы азатиоприна на основании картины крови.
Смешивание со щелочными растворами, особенно при нагревании, может привести к разложению азатиоприна с образованием 6-меркаптопурина. Аналогичный процесс возможен при наличии соединений, содержащих сульфгидрильные группы (цистеин, глутатион, сероводород).
Особые указания:
В течение первых 8 недель лечения необходимо контролировать картину крови еженедельно, спустя 2 месяца - 1-2 раза в 30 дней.
Необходим регулярный контроль активности сывороточных печеночных трансаминаз, ЩФ и уровня билирубина.
При нарушениях функции почек и/или печени рекомендуется снижать дозу препарата (1/4 от средней дозы).
