МНН

Клинико-фармакологическая группа:
H1-антигистаминные средства
Снотворные средства

АТХ:
N05CX   Hypnotics And Sedatives In Combination, Excl. Barbiturates

Фармакодинамика:
Дифенгидрамин

Блокатор гистаминовых Н1-рецепторов первого поколения, устраняет эффекты гистамина, опосредуемые через этот тип рецепторов. Действие на ЦНС обусловлено блокадой Н2-гистаминовых рецепторов мозга и угнетением центральных холинергических структур. Обладает выраженной антигистаминной активностью, уменьшает или предупреждает вызываемые гистамином спазмы гладкой мускулатуры, повышение проницаемости капилляров, отек тканей, зуд и гиперемию. Оказывает седативный и снотворный эффекты, которые более выражены при повторных приемах дифенгидрамина.

Мелатонин

Является синтетическим аналогом гормона шишковидной железы (эпифиза); оказывает адаптогенное, седативное, снотворное действие. Нормализует циркадные ритмы. Увеличивает концентрацию гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, изменяет активность пиридоксалькиназы, участвующей в синтезе ГАМК, дофамина и серотонина.

Регулирует цикл сон-бодрствование, суточные изменения локомоторной активности и температуры тела, положительно влияет на интеллектуально-мнестические функции мозга, на эмоционально-личностную сферу. Способствует организации биологического ритма и нормализации ночного сна. Влияние мелатонина на рецепторы МТ1, МТ2 и МТ3 усиливает снотворное действие, поскольку эти рецепторы вовлечены в регуляцию циркадных ритмов. Улучшает качество сна, ускоряет засыпание, снижает число ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущения вялости, разбитости и усталости при пробуждении.

Адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов, снижает стрессовые реакции, регулирует нейроэндокринные функции. Адаптирует организм метеочувствительных людей к изменениям погодных условий. Проявляет иммуностимулирующие и антиоксидантные свойства. Тормозит секрецию гонадотропинов, в меньшей степени - других гормонов аденогипофиза (кортикотропина, ТТГ, СТГ). Не вызывает привыкания и зависимости.

Фармакокинетика:
Всасывание

Дифенгидрамин

Дифенгидрамин быстро всасывается из ЖКТ. Прием пищи не оказывает статистически значимого влияния на биодоступность дифенгидрамина. Биодоступность составляет 50%. Тmax составляет 2-3 ч.

Мелатонин

Мелатонин, при приеме лекарственных форм немедленного высвобождения, быстро всасывается из ЖКТ, биодоступность мелатонина при приеме внутрь колеблется в диапазоне от 9% до 33% (приблизительно составляет 15%).

Распределение

Дифенгидрамин

В наибольшей концентрации определяется в легких, селезенке, почках, печени, головном мозге и мышцах. Связь с белками плазмы 98-99%. Проникает через гематоэнцефалический барьер.

Мелатонин

В исследованиях in vitro связь мелатонина с белками плазмы крови составляет 60%. В основном мелатонин связывается с альбумином, α1-кислым гликопротеином и липопротеидами высокой плотности. Мелатонин проходит через гематоэнцефалический барьер, определяется в плаценте. Концентрация в спинномозговой жидкости в 2.5 раза ниже, чем в плазме крови.

Метаболизм

Дифенгидрамин

Дифенгидрамин подвергается выраженному пресистемному метаболизму, двум последовательным процессам N-деметилирования, а получившийся амин в последующем окисляется до карбоновой кислоты. Метаболизируется главным образом в печени, частично - в легких и почках.

Мелатонин

Мелатонин метаболизируется преимущественно в печени. После приема внутрь подвергается существенному метаболизму при "первичном прохождении" через печень, где происходит его гидроксилирование и конъюгация с сульфатом и глюкуронидом с образованием 6-сульфатоксимелатонина; уровень пресистемного метаболизма может достигать 85%. Экспериментальные исследования позволяют предположить, что в процессе метаболизма мелатонина принимают участие изоферменты CYP1A1, CYP1A2 и, возможно, CYP2C19 системы цитохрома Р450. Основной метаболит мелатонина, 6- сульфатоксимелатонин, не активен.

Выведение

Дифенгидрамин

Выводится из тканей через 6 ч, лишь небольшое количество неизмененного вещества экскретируется с мочой. Т1/2 составляет 9-11 ч. В течение суток полностью выводится почками в виде метаболитов, конъюгированных с глюкуроновой кислотой. Существенные количества выводятся с грудным молоком и могут вызвать седативный эффект у детей грудного возраста (может наблюдаться парадоксальная реакция, характеризующаяся чрезмерной возбудимостью).

Мелатонин

Выведение мелатонина осуществляется почками, около 90% в виде сульфатного и глюкуронового конъюгатов 6-сульфатоксимелатонина, а около 2-10% выводится в неизмененном виде. При приеме лекарственных форм немедленного высвобождения Т1/2 составляет до 3.5 ч. На фармакокинетические параметры мелатонина могут влиять возраст, прием кофеина, табакокурение, прием пероральных контрацептивных препаратов.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. При длительном применении мелатонина кумуляции не отмечено.

Печеночная недостаточность. Печень является основным органом, участвующим в метаболизме мелатонина, поэтому заболевания печени приводят к повышению концентрации эндогенного мелатонина. У пациентов с циррозом печени плазменная концентрация мелатонина в дневное время суток существенно увеличивалась.

Лица пожилого возраста. У пожилых пациентов скорость всасывания мелатонина может быть снижена на 50%. Метаболизм мелатонина замедляется с возрастом. При разных дозах мелатонина более высокие значения показателей AUC и Сmax получены у пожилых пациентов, что отражает сниженный метаболизм мелатонина у этой группы пациентов.

Пол. У женщин наблюдается 3-4-кратное, по сравнению с мужчинами, увеличение Сmax мелатонина, тем не менее, фармакодинамических различий не наблюдалось.

Показания:
Бессонница у взрослых пациентов старше 18 лет.

Противопоказания
- Повышенная чувствительность к дифенгидрамину и/или мелатонину;
- выраженное нарушение функции почек (КК <30 мл/мин);
- нарушение функции печени;
- эпилепсия;
- аутоиммунные заболевания (отсутствуют клинические данные);
- закрытоугольная глаукома;
- гиперплазия предстательной железы;
- стенозирующая язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
- стеноз шейки мочевого пузыря;
- бронхиальная астма;
- возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью:
- Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (КК >30 мл/мин);
- у пациентов пожилого возраста.

Беременность и лактация:
Беременность

Дифенгидрамин
Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта дифенгидрамина. Потенциальный риск дифенгидрамина для человека неизвестен. Не следует применять дифенгидрамин во время беременности.

Мелатонин
Клинические данные о приеме мелатонина во время беременности ограничены. Не следует применять мелатонин во время беременности.

Грудное вскармливание

Дифенгидрамин
Дифенгидрамин проникает в грудное молоко и может вызывать седативный эффект или парадоксальную чрезмерную возбудимость (см. раздел "Фармакокинетика").

Мелатонин
В связи с тем, что эндогенный мелатонин определяется в грудном молоке, экзогенный мелатонин также может проникать в грудное молоко.

Способ применения и дозы:
Внутрь.
Максимальная суточная доза составляет 50 мг дифенгидрамина и 3 мг мелатонина.
Курс лечения препаратом не должен превышать 10 дней.

Побочные эффекты:
Психические нарушения: вялость, тревожность.
Со стороны нервной системы: гиперсомния, сонливость, головная боль.
Со стороны сердца: ощущение сердцебиения.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка.
Со стороны ЖКТ: гипестезия полости рта, тошнота и рвота.

Передозировка:
Симптомы

Дифенгидрамин
При передозировке дифенгидрамином наблюдалось расширение зрачков, сухость во рту, расстройство функций ЖКТ, угнетение ЦНС, сонливость, развитие возбуждения или депрессии.

Мелатонин
По имеющимся литературным данным, применение мелатонина в суточной дозе до 300 мг не вызывало клинически значимых нежелательных реакций. При применении очень высоких доз мелатонина (до 1 г) наблюдалась непроизвольная потеря сознания. При применении мелатонина в дозах 3000-6600 мг в течение нескольких недель наблюдались гиперемия, спазмы в брюшной полости, диарея, головная боль и скотома.
При передозировке возможно развитие сонливости.

Лечение
Дифенгидрамин
Специального антидота не существует. Необходима индукция рвоты, промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия. Дальнейшие меры включают контроль АД, препараты, повышающие АД, кислород, введение плазмозамещающих жидкостей в/в. Нельзя использовать эпинефрин и аналептики при передозировке дифенгидрамином.

Мелатонин
Промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия.

Взаимодействие:
Дифенгидрамина гидрохлорид
Усиливает действие этанола и лекарственных средств, угнетающих ЦНС.
Ингибиторы МАО усиливают антихолинергическую активность дифенгидрамина.
Антагонистическое взаимодействие отмечается при совместном назначении с психостимуляторами.
Снижает эффективность апоморфина как рвотного лекарственного средства при лечении отравления.
Усиливает антихолинергические эффекты лекарственных средств с м-холиноблокирующей активностью.

Мелатонин
Фармакокинетическое взаимодействие
Известно, что в концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин индуцирует изофермент СУР3А в условиях in vitro. Клиническое значение этого факта до конца неизвестно. В случае развития признаков индукции следует рассмотреть вопрос о снижении дозы одновременно применяемых лекарственных препаратов.
В концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин не индуцирует изоферменты группы CYP1A в условиях in vitro. Следовательно, взаимодействие мелатонина с лекарственными препаратами, обусловленное влиянием мелатонина на изоферменты группы CYP1A, незначительное.
Метаболизм мелатонина, главным образом, опосредован изоферментами CYP1A. Следовательно, возможно взаимодействие мелатонина с другими лекарственными препаратами, опосредованное влиянием мелатонина на изоферменты группы CYP1A. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих флувоксамин, который при одновременном применении с мелатонином повышает его концентрацию (увеличение AUC в 17 раз и Сmax в 12 раз) в плазме крови за счет ингибирования его метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450: CYP1A2 и CYP2d9. Следует избегать их одновременного применения.
Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих 5- и 8-метоксипсорален, который повышает концентрацию мелатонина в плазме крови вследствие ингибирования его метаболизма.
Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих циметидин (ингибитор изофермента CYP2D), поскольку он повышает концентрацию мелатонина в плазме крови вследствие ингибирования последнего.
Табакокурение снижает концентрацию мелатонина в плазме крови за счет ингибирования изофермента CYP1A2.
Требуется соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих эстрогены (например, контрацептивные препараты или заместительную гормональную терапию), которые увеличивают концентрацию мелатонина в плазме крови за счет ингибирования их метаболизма изоферментами CYP1A1 и CYP1A2.
Ингибиторы изофермента CYP1A2, например, хинолоны, способны повышать экспозицию мелатонина при одновременном применении.
Индукторы изофермента CYP1A2, такие как карбамазепин и рифампицин, способны снижать плазменную концентрацию мелатонина при одновременном применении.
В современной литературе опубликовано множество данных, касающихся влияния агонистов/антагонистов адренергических и опиоидных рецепторов, антидепрессантов, ингибиторов простагландина, бензодиазепинов, триптофана и этанола на секрецию эндогенного мелатонина. Исследования возможного воздействия этих лекарственных препаратов на фармакокинетику и фармакодинамику мелатонина не проводились.

Фармакодинамическое взаимодействие

Этанол при одновременном применении с мелатонином снижает его эффективность.

Мелатонин потенцирует седативное действие бензодиазепиновых и небензодиазепиновых снотворных препаратов, таких как залеплон, золпидем и зопиклон.

В ходе клинических исследований мелатонина наблюдались четкие признаки транзиторного фармакодинамического взаимодействия между мелатонином и золпидемом через 1 ч после их применения. Одновременное применение может приводить к прогрессирующему расстройству внимания, памяти и координации в сравнении с монотерапией золпидемом.

В ходе клинических исследований мелатонин применялся одновременно с тиоридазином и имипрамином, лекарственными препаратами, которые влияют на ЦНС. Ни в одном случае не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Тем не менее, одновременное применение с мелатонином приводило к увеличению ощущения спокойствия и к затруднениям в выполнении определенных занятий в сравнении с монотерапией имипрамином, а также к усилению чувства "помутнения в голове", в сравнении с монотерапией тиоридазином.

Особые указания:
Аутоиммунные заболевания
Отсутствуют клинические данные о применении мелатонина у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в связи с чем не следует применять дифенгидрамин+мелатонин у данной категории пациентов.

Противорвотное действие
Противорвотное действие дифенгидрамина может затруднять диагностику аппендицита и распознавание симптомов передозировки другими лекарственными средствами.