МНН

Клинико-фармакологическая группа:
Средства для лечения ВИЧ-инфекции

АТХ:
J05AG04   Etravirine

Фармакодинамика:
Противовирусное (ВИЧ) средство. Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК- и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента. Активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека. Активен в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (подтипы А, В, С, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его 50 % эффективная концентрация варьирует от 0,7 до 21,7 нМ. Проявляет выраженную противовирусную активность в отношении 56 (из 65) штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения 50 % эффективной концентрации) и Y181V (17-кратное изменение значения 50 % эффективной концентрации). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1. Селекция резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных подтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, происходит при высоком и низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину требует множества мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, Е138К, E138G, V179I, У181С и М2301. Наиболее часто встречающиеся мутации (при неудачном вирусологическом результате в случае лечения этравирином) были V179F, VI791, Y181C и Y1811. Выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом у 3 (из 65) мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет 50 % эффективную концентрацию менее 10 нМ против 83 % из 6171 клинических изолятов, резистентных к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину.

Фармакокинетика:
Абсорбция препарата (у здоровых людей) не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка. Концентрации этравирина в плазме сходны при приеме обычной и жирной пищи. По сравнению с концентрацией при приеме после еды, концентрация при приеме препарата до еды снижается на 17 % и на 51 % - при приеме натощак, таким образом оптимальная абсорбция препарата достигается при его приеме после еды. Время достижения максимальной концентрации в плазме 4 ч. Связь с белками - 99,9 % (преимущественно с альбумином - 99,6 % и с альфа1-кислым гликопротеином - 97,66-99,02 %). Этравирин подвергается окислительному метаболизму в микросомах печени под действием печеночных изоферментов CYP3A и CYP2C (в меньшей степени) с последующим глюкуронированием. Снижение клиренса этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, не имеет клинического значения. Конечный период полувыведения составляет 30-40 ч. Выводится почками - 1,2 % и кишечником - 93,7 % (81,2-86,4 % - в неизмененном виде). Пол, возраст и легкая и умеренная печеночная недостаточность не влияют на фармакокинетику.

Показания:
Лечение инфекции, вызванной ВИЧ-1 у взрослых, которые получали антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы в составе комбинированной терапии.

Противопоказания
Детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность, лактация (грудное вскармливание), повышенная чувствительность к этравирину.

С осторожностью:
Пожилые пациенты; пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С.

Беременность и лактация:
Категория по FDA не определена. Не применять во время беременности и лактации.

Способ применения и дозы:
Этравирин всегда применяют в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Применяют внутрь по 200 мг (2 таблетки) 2 раза в сутки после еды в одно и то же время. Максимальная суточная доза - 400 мг.
Если пропущен прием очередной дозы препарата (не более чем на 6 ч), необходимо как можно быстрее принять эту дозу, следующую дозу принять в обычное время.
Если прошло более 6 ч после необходимого времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.
Комбинацию этравирина с диданозином можно использовать без коррекции дозы. Диданозин следует принимать натощак (за 1 ч до или через 2 ч после приема этравирина, который принимают после еды) по 400 мг 1 раз в день.

Побочные эффекты:
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; иногда - инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, стенокардия, геморрагический инсульт.
Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения, анемия.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - периферическая невропатия, головная боль, тревога, бессонница; иногда - судороги, коллапс, амнезия, тремор, сонливость, парестезия, гипестезия, гиперсомния, спутанность сознания, дезориентация, кошмарные сновидения, нарушения сна, нервозность, необычные сновидения.
Со стороны органов чувств: иногда - затуманенное зрение, вертиго.
Со стороны органов дыхания: иногда - бронхоспазм, одышка при физической нагрузке.
Со стороны пищеварительной системы: часто - гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, метеоризм, гастрит; иногда - панкреатит, кровавая рвота, стоматит, запор, сухость во рту, позывы к рвоте, гепатит, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность.
Со стороны обмена веществ: часто - сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, дислипидемия; иногда - анорексия; ≤ 5 % - умеренно выраженная приобретенная липодистрофия.
Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь (наиболее частая причина отмены препарата); иногда - отеки лица, липогипертрофия, ночная потливость, гипергидроз, почесуха, сухость кожи, липодистрофия.
Со стороны иммунной системы: иногда - синдром восстановления иммунитета, повышенная чувствительность к препарату.
Аллергические реакции: не более 0,5 % - умеренно выраженные ангионевротический отек, многоформная эритема; редко (< 0,1 %) - синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны лабораторных показателей: увеличение уровней амилазы, липазы, общего холестерина, ЛПНП, глюкозы, АЛТ, АСТ и снижение числа нейтрофилов.
Прочие: часто - усталость; иногда - вялость, гинекомастия. У пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности АСТ и АЛТ.

Передозировка:
Данные о передозировке у человека ограничены. Вероятно, что наиболее частыми симптомами передозировки будут наиболее часто наблюдавшиеся побочные действия, вызванные применением препарата, такие как сыпь, диарея, тошнота, головная боль.
Специфического антидота этравирина не существует. Лечение передозировки состоит в проведении общей поддерживающей симптоматической терапии, включающей мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента.
При необходимости этравирин можно удалить из желудка с помощью искусственной рвоты или посредством промывания желудка. С этой целью полезно также введение активированного угля.
Этравирин обладает высокой способностью связываться с белками плазмы, и поэтому диализ, скорее всего, не приведет к значимому удалению из организма активной субстанции.

Взаимодействие:
Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. Препараты, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, ускоряют клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.
Одновременное применение этравирина с ингибиторами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 замедляет его клиренс и повышает концентрацию в плазме.
Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное его применение с препаратами, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может привести к снижению их концентраций в плазме и, следовательно, ослабить или укоротить их терапевтические эффекты.
Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное его применение с препаратами, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, может повышать их концентрацию в плазме и, следовательно, усилить или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Не рекомендуется применять этравирин одновременно с другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

При одновременном применении с тенофовиром дозы препаратов не требуют коррекции; тенофовир следует принимать по 300 мг 1 раз в день. Абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, зидовудин выводятся преимущественно почками, вероятно, поэтому этравирин, который выводится преимущественно кишечником, не взаимодействует с указанными препаратами.

Не рекомендуется одновременно применять атазанавир (400 мг 1 раз в день) без одновременного приема низкой дозы ритонавира и этравирина (концентрация атазанавира снижается на 47 %, концентрация этравирина повышается на 58 %).

Не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира (600 мг 2 раза в день) с этравирином, так как возможно значимое снижение концентрации этравирина в плазме, что приведет к снижению его терапевтического эффекта.

При одновременном применении этравирина с нелфинавиром концентрация нелфинавира в плазме повышается.

Одновременное применение с фосампренавиром может повышать концентрацию ампренавира в плазме.

Не рекомендуется применять этравирин с другими ингибиторами протеазы (включая саквинавир) без одновременного приема низкой дозы ритонавира.

Одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в день) и этравирин не рекомендуется, так как концентрация типранавира повышается на 24 %, а концентрация этравирина снижается на 82 %.

При одновременном применении этравирина и комбинации фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза в день) может потребоваться коррекция доз этих препаратов.

Этравирин можно применять одновременно с комбинациями: атазанавир/ритонавир (300/100 мг 1 раз в день), дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день), лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в день), саквинавир/ритонавир (1000/100 мг 2 раза в день) без коррекции доз.

Этравирин можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800-1000/100 мг 2 раза в день) без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина и энфувиртида (90 мг 2 раза в день) предполагается, что они не будут взаимодействовать между собой.

Комбинацию этравирина и ралтегравира (400 мг 2 раза в день) можно применять без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина с антиаритмическими препаратами (амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (внутривенно), мексилетин, пропафенон, хинидин), может снижаться их концентрация. Следует соблюдать осторожность и, по возможности, проводить мониторинг концентраций антиаритмических препаратов в плазме.

При одновременном применении этравирина с варфарином концентрации варфарина могут изменяться, поэтому рекомендуется проводить контроль показателя международного нормализованного отношения.

Этравирин не рекомендуется использовать одновременно с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином (индукторы изоферментов системы CYP450), так как это может вызвать значимое снижение его концентрации в плазме и, соответственно, терапевтического эффекта.

Флуконазол, итраконазол, кетоконазол, позаконазол являются мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут повышать концентрацию этравирина в плазме. С другой стороны, этравирин способен снижать концентрации итраконазола и кетоконазола в плазме, поскольку они также являются и субстратами CYP3A4.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. Применение вориконазола одновременно с этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих препаратов.

Азитромицин выводится почками, и поэтому, по-видимому, не взаимодействует с этравирином.

Этравирин снижает концентрацию кларитромицина (500 мг 2 раза в день) в плазме на 53 %; однако концентрация его активного метаболита (14-гидрокси-кларитромицина) возрастает на 46 %. 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против Mycobacterium avium complex, поэтому общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого патогена может измениться. Поэтому, для лечения инфекций, вызванных Mycobacterium avium complex, желательно использовать другие лекарственные средства, например, азитромицин.

Рифампицин, рифапентин являются мощными индукторами изоферментов CYP450. Этравирин не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, так как это значимо снижает концентрацию этравирина в плазме и, соответственно, терапевтического эффекта.

Применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрацию последнего в плазме.

Дексаметазон (внутрь или парентерально) индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме и, соответственно, терапевтического эффекта. Дексаметазон (кроме наружного применения) следует применять с осторожностью или использовать альтернативные препараты, особенно при длительной терапии.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) является мощным индуктором изоферментов CYP450. Не рекомендуется одновременное применение препаратов, содержащих зверобой продырявленный, с этравирином, так как это приводит к значимому снижению его концентраций в плазме и, соответственно, терапевтического эффекта.

При одновременном приеме этравирина и аторвастатина (40 мг 1 раз в день) дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина снижается на 37 %, концентрация 2-гидроксиаторвастатина повышается на 27 %).

Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4 и одновременное использование этих лекарственных средств с этравирином может снижать их концентрации в плазме.

Флувастатин, розувастатин и, в меньшей степени, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с этравирином может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы.

При одновременно применении этравирина с системными иммунодепрессантами (циклоспорин, сиролимус, такролимус) необходимо соблюдать осторожность, поскольку этравирин может изменять их концентрации в плазме.

При одновременном применении этравирина с силденафилом, варденафилом, тадалафилом (50 мг) может потребоваться коррекция их дозы с целью достижения желаемого клинического эффекта (коцентрации силденафила и N-десметил-силденафила снижались на 57 % и 41 % соответственно).

Этравирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эфавирензом, делавирдином и невирапином, а также в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом.

Этравирин оказывает синергидный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.

Особые указания:
Лечение должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Современные антиретровирусные препараты не излечивают и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны соблюдать соответствующие меры безопасности.

При лечении этравирином следует учитывать анамнез, и, по возможности, результаты определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным препаратам. Для лечения пациентов, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы, этравирин не рекомендуется использовать в комбинации только с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы.

Среди пациентов, инфицированных одновременно вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, лечение прекращали из-за побочных эффектов со стороны печени или желчевыводящих путей. У больных хроническим гепатитом рекомендуется проводить стандартный клинический контроль.

Почечный клиренс этравирина - менее 1,2 %, поэтому у пациентов с нарушениями функции почек, общий клиренс этого препарата практически не меняется, поэтому не требуется снижать дозу этравирина.

Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается липодистрофией, снижением периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез, скоплением жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба). Имеются данные о связи между висцеральным липоматозом и приемом ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии связан с индивидуальными особенностями пациента (пожилой возраст, длительная антиретровирусная терапия и сопутствующие метаболические нарушения). Клиническое обследование пациентов должно включать оценку визуальных признаков перераспределения жировой ткани.

У пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале (в первые недели или месяцы) комбинированной антиретровирусной терапии могут обостряться бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к ухудшению клинического состояния. Возможно развитие цитомегаловирусного ретинита, генерализованной и/или очаговой микобактериальной инфекции и пневмонии, вызванной Pnewnocystis jiroveci. Появление симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Не рекомендуется проводить терапию делавирдином, эфавирензом и/или невирапином пациентов, у которых этравирин оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.