МНН

Клинико-фармакологическая группа:
Антиаритмические средства
Противоэпилептические средства

АТХ:
N03AB02   Фенитоин

Фармакодинамика:
Противосудорожное средство, производное гидантоина. Оказывает противосудорожное, антиаритмическое, анальгезирующее, миорелаксирующее действие.
Полагают, что противосудорожное действие обусловлено блоком натриевых каналов, стабилизацией мембран нейронов, аксонов и синапсов, а также ограничением распространения возбуждения и судорожной активности. Как и другие гидантоиновые противосудорожные средства, фенитоин оказывает возбуждающее действие на мозжечок, активируя тормозные пути, распространяющиеся на кору головного мозга. Этот эффект также может приводить к снижению судорожной активности, которая связана с усилением разрядов в мозжечке.
Блокируя натриевые каналы, препарат пролонгирует только фазы 0 и 4. Соответственно он угнетает проводимость и автоматизм волокон Пуркинье и сократительных кардиомиоцитов. Препарат класса IВ блокирует натриевые каналы в инактивированном состоянии и имеет скорость ассоциации/диссоциации менее 1 с, что не превышает продолжительности нормального потенциала действия. Таким образом, не урежая сердечного ритма, он препятствует генерации и проведению внеочередных импульсов.
Аномальный желудочковый автоматизм и возбудимость мембран уменьшаются. Фенитоин также укорачивает рефрактерный период, расширяет комплекс QRS. Повышает болевой порог при невралгии тройничного нерва и сокращает продолжительность приступа, уменьшая возбуждение и формирование повторных разрядов, то есть обладает и болеутоляющим действием.
Фенитоин считают препаратом выбора при желудочковых аритмиях, вызванных сердечными гликозидами. Это связано с тем, что оказывая антиаритмическое действие, он не уменьшает положительный инотропный эффект данных кардиотонических средств и усугубляет нарушение атрио-вентрикулярной проводимости.
Механизм миорелаксирующего действия, по-видимому, сходен с механизмом противосудорожного действия. Благодаря мембраностабилизирующей активности при двигательных нарушениях ослабляет продолжительные повторные разряды и потенцирование в нервных и мышечных клетках.
Производные гидантоина индуцируют микросомальные ферменты печени, усиливая тем самым метаболизм одновременно применяемых препаратов.

Фармакокинетика:
При приеме внутрь всасывание медленное, характерна вариабельность в зависимости от применяемой лекарственной формы. При внутримышечном введении всасывание также медленное, но практически полное - 92 %.
Фенитоин проникает в спинномозговую жидкость, слюну, сперму, желудочный и кишечный сок, желчь, выделяется с грудным молоком. Проникает через плацентарный барьер, концентрации в плазме крови матери равны концентрациям в плазме плода. Связывание с белками 90 % и более.
Метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2C9, CYP2C19 с образованием неактивных метаболитов. Установлено, что метаболизируется постоянное количество активного вещества в связи с насыщением ферментной системы, ответственной за метаболизм фенитоина, которое наступает при достижении терапевтических концентраций. Поэтому небольшое повышение дозы может привести к непропорционально значительному увеличению концентраций активного вещества в плазме и периоду полувыведения.
Фенитоин является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP3A4.
Период полувыведения зависит от дозы, концентрации активного вещества в плазме.
Выводится почками в виде метаболитов и через кишечник.

Показания:
Эпилепсия (большие судорожные припадки); эпилептический статус с тонико-клоническими припадками; эпилептические припадки в нейрохирургии (профилактика и лечение).
Желудочковые аритмии (в том числе при гликозидной интоксикации или связанные с интоксикацией трициклическими антидепрессантами).
Невралгия тройничного нерва (в качестве средства второго ряда или в комбинации с карбамазепином).

МКБ-10
G40   Эпилепсия
G40.3   Генерализованная идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы
G41   Эпилептический статус
G50.0   Невралгия тройничного нерва
I47.2   Желудочковая тахикардия
I48   Фибрилляция и трепетание предсердий
I49.3   Преждевременная деполяризация желудочков
I49.2   Преждевременная деполяризация, исходящая из соединения
I49.1   Преждевременная деполяризация предсердий
I49.9   Нарушение сердечного ритма неуточненное
R25.2   Судорога и спазм
T46   Отравление препаратами действующими преимущественно на сердечно-сосудистую систему

Противопоказания
Гиперчувствительность, синдром Морганьи-Адамса-Стокса, атриовентрикулярная блокада II и III степени, синоатриальная блокада, синусовая брадикардия, нарушения функции печени и почек, сердечная недостаточность, кахексия, порфирия, повышенная чувствительность к фенитоину, беременность, лактация.
С осторожностью:
Алкоголизм, сердечная недостаточность, сахарный диабет, лихорадка, печеночная недостаточность, кахексия, порфирия, системная красная волчанка.

Беременность и лактация:
Категория по FDA - D. Не следует применять фенитоин при беременности, за исключением случаев, когда польза лечения для матери превышает риск для плода. Имеются отдельные данные об образовании опухолей (включая нейробластому), расщеплении верхней губы и неба у детей, матери которых получали фенитоин при беременности.
Фенитоин выделяется с грудным молоком в концентрациях, достаточных, чтобы вызвать побочные эффекты у грудного ребенка. В связи с этим применение фенитоина в период лактации не рекомендуется.

Способ применения и дозы:
Для приема внутрь для взрослых начальная доза составляет 3-4 мг/кг в сутки с последующим увеличением дозы до достижения оптимального терапевтического эффекта. В большинстве случаев поддерживающая доза составляет 200-500 мг в сутки в один или несколько приемов.
Детям - 5 мг/кг в сутки в два приема с последующим увеличением дозы не более 300 мг в сутки. Поддерживающие дозы - 4-8 мг/кг в сутки.
Для внутривенного введения взрослым и детям начальная доза составляет 15-20 мг/кг. В зависимости от клинической ситуации разовая доза может составлять 50-100 мг/кг. Для новорожденных начальная доза также составляет 15-20 мг/кг.
Внутримышечно взрослым можно вводить в разовой дозе 100-300 мг.

Побочные эффекты:
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: нистагм, атаксия, спутанность сознания, изменения настроения, мышечная слабость, нарушения координации движений, головокружение, нарушения сна, смазанная речь или заикание, дрожание рук, преходящая нервозность; периферическая невропатия.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, токсический гепатит, повреждения печени. Гиперплазия десен может возникать в течение первых 6 месяцев терапии и начинается с гингивита, чаще наблюдается у пациентов в возрасте до 23 лет.
Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, мегалобластная анемия.
Со стороны эндокринной системы: гипертрихоз, укрупнение черт лица, включая утолщение губ, расширение кончика носа и выдвижение нижней челюсти.
Со стороны обмена веществ: нарушение усвоения глюкозы вследствие ингибирования высвобождения инсулина, нарушения метаболизма витамина D и развитие гипокальциемии.
Со стороны костно-мышечной системы: контрактура Дюпюитрена; периферическая полиартропатия. При длительном применении, отсутствии адекватной диеты, удовлетворяющей потребность в витамине D, или достаточного солнечного излучения в период лечения могут развиваться остеомаляция, рахит.
Аллергические реакции: кожная сыпь, которая может являться продромальным признаком более тяжелых кожных реакций (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эозинофилия, лихорадка, лекарственная лимфаденопатия.
Прочие: болезнь Пейрони.

Передозировка:
Симптомы: атаксия, диплопия, сонливость, дизартрия, гиперрефлексия, судороги, тошнота, рвота. Летальная доза для взрослых 2-5 г.
Лечение: симптоматическое.

Взаимодействие:
Алкоголь и другие препараты, угнетающие ЦНС - усиление угнетения. При хроническом употреблении алкоголя - уменьшение концентрации и эффективности фенитоина; при одновременном однократном приеме фенитоина и алкоголя - увеличение концентрации фенитоина.
Амиодарон, антикоагулянты (кумариновые или индандионовые), дисульфирам, изониазид, итраконазол, кетоконазол, миконазол, омепразол, ранитидин, сульфонамиды, фенилбутазон, хлорамфеникол, циметидин, флуконазол, флуоксетин - увеличение концентрации и токсичности фенитоина.
Вальпроевая кислота - угнетение метаболизма фенитоина, повышение риска развития печеночной токсичности вальпроевой кислоты, снижение ее концентрации. Необходим мониторинг концентраций препаратов.
Глюкокортикоиды, эстрогенсодержащие контрацептивы, эстрогены, теофиллин и другие ксантины, витамин D - уменьшение их концентрации и эффективности вследствие усиления метаболизма.
Карбамазепин и фенобарбитал усиливают элиминацию фенитоина.
Ламотриджин - уменьшение эффективности вследствие индукции метаболизма.
Лидокаин, β-адреноблокаторы - усиление кардиодепрессивного эффекта.
Парацетамол - усиление гепатотоксичности.
Рифампицин - уменьшение эффективности фенитоина вследствие индукции метаболизма.

Особые указания:
При повышенной чувствительности к одному из гидантоиновых противосудорожных средств возможна повышенная чувствительность и к другим препаратам этой группы.
Внезапное прекращение лечения фенитоином у пациентов, страдающих эпилепсией, может спровоцировать развитие синдрома отмены.
У пациентов с эпилепсией при необходимости резкой отмены фенитоина (например, при развитии аллергических реакций или реакций повышенной чувствительности) следует применять противосудорожные средства, не относящиеся к производным гидантоина.
Фенитоин подвергается интенсивному метаболизму в печени, поэтому пациентам с нарушениями функции печени, а также лицам пожилого возраста требуется коррекция режима дозирования.
В период лечения, особенно длительного, рекомендуется диета, удовлетворяющая потребность в витамине D, воздействие УФ излучения.
При использовании препарата у детей в период роста повышается риск развития побочных эффектов со стороны соединительной ткани.
При острой алкогольной интоксикации концентрация фенитоина в плазме может повышаться, при хроническом алкоголизме - понижаться.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.
В период лечения наблюдается замедление скорости психомоторных реакций. Это необходимо учитывать лицам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.