МНН

Клинико-фармакологическая группа:
Антидепрессанты

АТХ:
N06AB03   Флуоксетин

Фармакодинамика:
Антидепрессивное, анорексигенное действие.
Селективно ингибирует обратный захват серотонина, что приводит к повышению концентрации серотонина в синаптической щели, усилению и пролонгированию его действия на постсинаптические рецепторы. Повышая серотонинергическую передачу по механизму отрицательной обратной связи, ингибирует обмен нейромедиатора. При длительном применении понижает активность 5-НТ1-рецепторов. Блокирует также обратный захват серотонина в тромбоцитах. Слабо влияет на обратный захват норадреналина и дофамина. Не оказывает прямого действия на серотониновые, м-холинергические, Н1-гистаминовые и альфа-адренорецепторы. В отличие от большинства антидепрессантов, не вызывает понижения активности постсинаптических бета-адренорецепторов.
Эффективен при эндогенных депрессиях и обсессивно-компульсивных расстройствах. Улучшает настроение, снижает напряженность, тревожность и чувство страха, устраняет дисфорию. Оказывает анорексигенное действие, может вызывать потерю массы тела. У больных сахарным диабетом может вызывать гипогликемию, при отмене флуоксетина - гипергликемию. Выраженный клинический эффект при депрессии наступает через 1-4 недели лечения, при обсессивно-компульсивных расстройствах - через 5 недель и более.
Имеются данные об эффективности флуоксетина при нарушениях питания (нервная анорексия), алкоголизме, тревожных расстройствах, включая социофобию; диабетической нейропатии, аффективных, в том числе биполярных расстройствах; дистимии, аутизме, панических атаках, предменструальном синдроме, нарколепсии, каталепсии, синдроме обструктивных апноэ во сне, клептомании, шизофрении, шизоаффективных расстройствах и др.

Фармакокинетика:
Хорошо всасывается из ЖКТ. Эффект первого прохождения через печень слабо выражен. Капсулы и водный раствор флуоксетина равноценны по эффективности. После однократного приема в дозе 40 мг максимальная концентрация флуоксетина достигается через 4-8 ч и составляет 15-55 нг/мл, при приеме в той же дозе в течение 30 дней максимальная концентрация флуоксетина составляет 91-302 нг/мл, норфлуоксетина - 72-258 нг/мл. При концентрации до 200-1000 нг/мл флуоксетин на 94,5 % связывается с белками крови, включая альбумин и альфа1-гликопротеин. Энантиомеры равноэффективны, но S-флуоксетин выводится медленнее и преобладает над R-формой при равновесной концентрации. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. В печени энантиомеры деметилируются при участии изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 до норфлуоксетина и других неидентифицированных метаболитов, причем S-норфлуоксетин по активности равен R- и S-флуоксетину и превосходит R-норфлуоксетин. Период полувыведения флуоксетина составляет 1-3 суток после однократного приема и 4-6 суток при длительном введении. Период полувыведения норфлуоксетина - 4-16 суток в обоих случаях, что вызывает значительную кумуляцию веществ, медленное достижение их равновесного уровня в плазме и длительное присутствие в организме после отмены. У больных с циррозом печени период полувыведения флуоксетина и его метаболитов удлиняется. Выводится в течение 1 недели в основном почками (80 %): в неизмененном виде - 11,6 %, в виде флуоксетина глюкуронида - 7,4 %, норфлуоксетина - 6,8 %, норфлуоксетина глюкуронида - 8,2 %, более 20 % - гиппуровой кислоты, 46 % - других соединений; 15 % выводится кишечником. При нарушении функции почек выведение флуоксетина и его метаболитов замедляется. При диализе не выводится (из-за большого объема распределения и высокой степени связывания с белками плазмы).

Показания:
Депрессии различного генеза, обсессивно-компульсивные нарушения, булимический невроз.

МКБ-10
F31   Биполярное аффективное расстройство
F32   Депрессивный эпизод
F33   Рекуррентное депрессивное расстройство
F41.2   Смешанное тревожное и депрессивное расстройство
F42   Обсессивно-компульсивные расстройства
F50.3   Атипичная нервная булимия

Противопоказания
Глаукома, атония мочевого пузыря, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), доброкачественная гиперплазия предстательной железы, одновременное назначение ингибиторов МАО, судорожный синдром различного генеза, эпилепсия, беременность, лактация, повышенная чувствительность к флуоксетину.
С осторожностью:
Детский возраст (безопасность и эффективность не установлены), инфаркт миокарда, в том числе в анамнезе, цирроз печени, сахарный диабет, болезнь Паркинсона, чрезмерное похудание, суицидальная настроенность.
С осторожностью назначать в пожилом возрасте, при сердечно-сосудистых заболеваниях, компенсированной недостаточности функции печени и/или почек.

Беременность и лактация:
Рекомендации по FDA - категория С. Применение во время беременности и период лактации противопоказано.
При использовании флуоксетина во время беременности отмечены повышение риска преждевременных родов, аномалии развития и низкая адаптация новорожденных (в том числе затруднение дыхания, цианоз, возбудимость).

Способ применения и дозы:
Внутрь во время еды.
Начальная доза - 20 мг 1 раз в сутки в первой половине дня; при необходимости доза может быть увеличена через 3-4 недели. Частота приема - 2-3 раза в сутки.
Максимальная суточная доза при приеме внутрь для взрослых составляет 80 мг.
Курс лечения - 3-4 недели, при обсессивно-компульсивных состояниях - 5 недель и более, при нервной булимии - 1 неделя.

Побочные эффекты:
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, тревожность, нервозность, вялость, утомляемость, астенический синдром, эмоциональная лабильность, расстройства сна (бессонница, сонливость), кошмарные сновидения, двигательное беспокойство, мышечные подергивания, миоклонус, тремор, гиперкинезия, судорожные состояния, гипо- или гиперрефлексия, экстрапирамидный синдром, синдром запястного канала, атаксия, акатизия, дизартрия, гипер- или гипестезия, парестезия, невралгия, невропатия, неврит, невроз, расстройства мышления, затруднение концентрации внимания, амнезия, эйфория, мания или гипомания, галлюцинации, деперсонализация, параноидные реакции, психоз, суицидальные тенденции, изменения на ЭЭГ, ступор, кома, понижение остроты зрения, амблиопия, страбизм, диплопия, экзофтальм, мидриаз, конъюнктивит, ирит, склерит, блефарит, ксерофтальмия, светобоязнь, глаукома, нарушение вкусовых ощущений, паросмия, шум и боль в ушах, гиперакузия.
Со стороны органов ЖКТ: понижение (редко повышение) аппетита, анорексия, сухость во рту, повышенное слюноотделение, увеличение слюнных желез, афтозный стоматит, глоссит, дисфагия, эзофагит, гастрит, диспепсия, тошнота, рвота, в том числе гематемезис, боль в животе, синдром "острого живота", язва желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечное кровотечение, метеоризм, диарея, запор, мелена, колит, непроходимость кишечника, повышение уровня печеночных трансаминаз, креатинфосфокиназы и щелочной фосфатазы в крови, гепатит, холелитиаз, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность, некроз печени, панкреатит.
Со стороны обмена веществ: усиление потоотделения, гипогликемия, гипонатриемия (особенно у пациентов пожилого возраста и при гиповолемии).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тахи- или брадикардия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий или желудочков, остановка сердца, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, гипер- или гипотензия, дилатация сосудов, флебит, тромбофлебит, тромбоз сосудов, васкулит с геморрагической сыпью, церебральная ишемия, эмболия сосудов головного мозга, анемия, лейкоцитоз или лейкопения, лимфоцитоз, тромбоцитемия, тромбоцитопения, панцитопения.
Со стороны респираторной системы: заложенность носа, носовое кровотечение, синусит, отек гортани, затрудненное дыхание, стридор, гипер- или гиповентиляция, икота, кашель, респираторный дистресс-синдром, изменения легких воспалительного или фиброзного характера, ателектаз, эмфизема, отек легких, гипоксия, апноэ, боль в грудной клетке.
Со стороны обмена веществ: нарушение секреции АДГ, гипонатриемия, гипо- или гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, подагра, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, гипогликемия, диабетический ацидоз, гипотиреоз, отеки, дегидратация.
Со стороны мочеполовой системы: дизурия, учащенное мочеиспускание, никтурия, поли- или олигурия, альбумин- и протеинурия, глюкозурия, гематурия, инфекции мочевых путей, цистит, почечная недостаточность, гиперпролактинемия, увеличение и боль в молочных железах, понижение либидо, расстройства эякуляции, приапизм, импотенция, аноргазмия, болезненные менструации, мено- и метроррагия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миастения, миопатия, миалгия, миозит, артралгия, артрит, ревматоидный артрит, бурсит, тендосиновит, хондродистрофия, остеомиелит, остеопороз, боль в костях.
Со стороны кожных покровов: полиморфная сыпь, в том числе геморрагическая, язвенные поражения кожи, акне, алопеция, контактный дерматит, фотосенсибилизация, изменение цвета кожи, фурункулез, опоясывающий лишай, гирсутизм, экзема, псориаз, себорея, эпидермальный некроз, эксфолиативный дерматит.
Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке, реакции типа сывороточной болезни, анафилактические и анафилактоидные реакции.
Прочие: потеря массы тела, потливость, гиперемия лица и шеи с ощущением жара, злокачественный нейролептический синдром, зевота, озноб, лихорадка, гриппоподобный синдром, гипотермия, лимфаденопатия, в том числе увеличение миндалин, фарингит. Описаны летальные исходы.

Передозировка:
Симптомы: тошнота, рвота, возбуждение, беспокойство, гипомания, судороги, большие эпилептические припадки. Описано два летальных исхода от острой передозировки флуоксетина (в комбинации с мапротилином, кодеином, темазепамом).
Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, сорбита, мониторирование ЭКГ, симптоматическая и поддерживающая терапия, при судорогах - диазепам. Специфического антидота нет. Форсированный диурез, перитонеальный диализ, гемодиализ, переливание крови неэффективны.

Взаимодействие:
Астемизол - флуоксетин ингибирует метаболизм астемизола, повышение его концентраций и риска развития желудочковых аритмий (torsades de pointes) с возможным смертельным исходом.
Бензодиазепины (метаболизирующиеся в системе цитохрома Р450, алпразолам, диазепам) - повышение их периода полувыведения и токсичности.
Несовместим с ингибиторами МАО, другими антидепрессантами, фуразолидоном, прокарбазином, так как вызывает серотонинергический синдром (озноб, гипертермия, ригидность мышц, миоклонус, вегетативная лабильность, гипертонический криз, возбуждение, тремор, двигательное беспокойство, судороги, диарея, гипоманиакальное состояние, бред, кома; возможен летальный исход. Одновременное применение противопоказано. Между курсами лечения этими препаратами необходим 14-дневный интервал.
При одновременном приеме с препаратами, имеющими высокую степень связывания с белками плазмы (пероральные антикоагулянты, пероральные гипогликемические средства, сердечные гликозиды и др.), возможно взаимное вытеснение из связи с белком с изменением концентрации свободной фракции в крови, риск развития побочных эффектов возрастает. Увеличивается риск кровотечений на фоне приема варфарина.
Суматриптан и другие серотонинергические препараты - опасность развития редкого, но потенциально летального серотонинового синдрома (профузное потоотделение, понос, лихорадка, возбуждение ЦНС, гиперрефлексия, нарушение сознания, миоклонус, тремор).
Тормозит биотрансформацию лекарственных средств, метаболизирующихся с участием изофермента CYP2D6, CYP3A4 (нифедипин), 2C9 (диклофенак), 2C19 (омепразол) цитохрома P450 (трициклические антидепрессанты, рисперидон, декстрометорфан, винбластин, карбамазепин, флекаинид, метопролол).Увеличение концентрации трициклических антидепрессантов в 2-10 раз по сравнению с обычными и в течение 3 недель после прекращения приема флуоксетина, развитие судорог, возможен смертельный исход. Требуется уменьшение их доз.
Фенитоин - повышение его концентрации и риска токсичности.

Особые указания:
При заболеваниях печени и в пожилом возрасте лечение следует начинать с половинных доз.
У пациентов с сахарным диабетом возможно изменение уровня глюкозы в крови, что требует коррекции режима дозирования гипогликемических препаратов.
Требуется тщательное наблюдение за больными с суицидальными наклонностями, особенно в начале лечения. Наиболее велик риск суицида у больных, ранее принимавших другие антидепрессанты, и пациентов, у которых на фоне лечения флуоксетином отмечается чрезмерное утомление, гиперсомния или двигательное беспокойство. При лечении пациентов с низкой массой тела следует учитывать анорексигенные свойства флуоксетина. При проведении электросудорожной терапии на фоне приема флуоксетина возможны продолжительные эпилептические припадки. Интервал между отменой ингибиторов МАО и началом приема флуоксетина должен быть более 2 недель, а между отменой флуоксетина и приемом ингибиторов МАО - не менее 5 недель.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.
С осторожностью применять водителям транспортных средств и людям, деятельность которых требует повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Во время лечения следует избегать приема алкоголя.