ИТРАКОНАЗОЛ
Клинико-фармакологическая группа:
Противогрибковые средства
АТХ:
J02AC02 Итраконазол
Фармакодинамика:
Противогрибковое средство, производное триазола. Механизм действия связан с нарушением синтеза эргостерола клеточной стенки гриба.
"Мишень" для действия препарата - фермент 14α-деметилаза. 14-α-деметилаза входит в группу ферментов, известных под общим названием "цитохром Р450". Все ферменты группы цитохрома Р450 содержат гематиновый железосодержащий пигмент. Итраконазол связывается с атомом железа гематиновой группы и инактивирует 14α-деметилазу, что приводит к нарушению синтеза эргостерола и накоплению ланостерола и других стеролов. Их включение в мембрану вместо эргостерола значительно нарушает структуру и функцию клеточной мембраны грибов. Снижение синтеза эргостерола, а также накопление 14α-метилстеролов разрушает плотно упакованные ацильные цепи фосфолипидов мембран грибов. Дестабилизация грибковой мембраны приводит к дисфункции мембранных ферментов, в том числе участвующих в цепи транспорта электронов, и в конечном итоге к гибели клеток.
Обладает более широким спектром противогрибкового действия, чем кетоконазол. Активен в отношении Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Candida, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton, Histoplasma capsulatum, Malassezia furfur, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii.
Фармакокинетика:
Биодоступность итраконазола колеблется в интервале 40-100 %, в зависимости от лекарственной формы и условий приема. Биодоступность выше при приеме раствора на голодный желудок. Биодоступность итраконазола в капсулах максимальна при приеме капсул сразу после плотной еды.
Связывание с белками плазмы - 99,8 % (итраконазол), 99,5 % (гидроксиитраконазол).
Проникает в ткани и органы (в том числе во влагалище), содержится в секрете сальных и потовых желез. Накапливается в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке, скелетных мышцах (концентрация итраконазола в этих тканях превышает плазменную в 2-3 раза).
Плохо проходит через гематоэнцефалический барьер. Биотрансформируется в печени (преимущественно с участием CYP3A4) с образованием большого числа метаболитов, в том числе активного (гидроксиитраконазола).
Выводится почками (менее 0,03 % в неизмененном виде, около 40 % - в виде неактивных метаболитов) и с фекалиями (3-18 % в неизмененном виде). У пациентов с почечной недостаточностью биодоступность несколько снижена по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с циррозом печени увеличен период полувыведения.
Терапевтические концентрации в коже сохраняются в течение 2-4 недель после окончания 4-недельного курса лечения. Итраконазол определяется в кератине ногтей через неделю после начала лечения и сохраняется в течение 6 месяцев после окончания 3-месячного курса терапии.
Показания:
Вульвовагинальный кандидоз, микозы кожи, полости рта, глаз, онихомикоз, вызванный дерматофитами и/или дрожжами, системные микозы (включая системный аспергиллез (при резистентности или плохой переносимости амфотерицина В), кандидоз, криптококкоз, гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидоз, бластомикоз и другие, редко встречающиеся системные и тропические микозы).
МКБ-10
A15-A19 ТУБЕРКУЛЕЗ
B35 Дерматофития
B35.4 Микоз туловища
B35.3 Микоз стоп
B35.2 Микоз кистей
B35.1 Микоз ногтей
B35.0 Микоз бороды и головы
B35.6 Эпидермофития паховая
B36.0 Разноцветный лишай
B37.0 Кандидозный стоматит
B37.8 Кандидоз других локализаций
B37.7 Кандидозный сепсис
B37.6 Кандидозный эндокардит (I39.8*)
B37.4 Кандидоз других урогенитальных локализаций
B37.3 Кандидоз вульвы и вагины (N77.1)
B37.2 Кандидоз кожи и ногтей
B37.1 Легочный кандидоз
B38 Кокцидиоидомикоз
B39 Гистоплазмоз
B40 Бластомикоз
B41 Паракокцидиоидомикоз
B42 Споротрихоз
B44 Аспергиллез
B45 Криптококкоз
B45.1 Церебральный криптококкоз
B49 Микоз неуточненный
Противопоказания
Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, застойная сердечная недостаточность, дисфункция желудочков.
Совместное назначение с субстратами CYP3A4 (метадон, дизопирамид, дронедарон, галофантрин, иринотекан, мидазолам (для перорального применения), луразидон, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин, ивабрадин, ранолазин, эплеренон, ловастатин); колхицином (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью). Одновременный прием с препаратами, способными удлинять QT интервал (терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, дофетилид, триазолам, пимозид, хинидин, бепридил, сертиндол, левацетилметадол). Одновременный прием с алкалоидами спорыньи (дигидроэрготамин, эрготамин, эргометрин, метилэргометрин). Одновременный прием с ингибиторами гидрокси-метилглутарил-КоА редуктазы (аторвастатин, симвастатин, ловастатин).
Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
С осторожностью:
С осторожностью следует принимать препарат у пациентов с повышенной чувствительностью к другим азолам, с ишемической болезнью сердца, клапанными пороками сердца, обструктивными заболеваниями легких, почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, при циррозе печени, у пожилых пациентов, у детей, при совместном применении с другими лекарственными средствами.
Беременность и лактация:
Применение при беременности допускается только при системных микозах в случаях, когда ожидаемый эффект превышает потенциальный риск для плода.
В экспериментальных исследованиях установлено, что итраконазол оказывает эмбриотоксическое действие и вызывает аномалии развития плода.
Категория действия на плод по FDA - C.
Кормящим матерям следует отказаться от грудного вскармливания (итраконазол проникает в грудное молоко).
Способ применения и дозы:
Внутрь, после еды (капсулы), натощак (раствор для приема внутрь).
Онихомикоз - 200 мг 1 раз в сутки в течение 3-х месяцев или по 200 мг 2 раза в сутки в течение 1 недели с последующим перерывом 3 недели; при онихомикозе стоп рекомендуется 3 курса лечения, кистей - 2 курса;
Вульвовагинальный кандидоз - по 200 мг 2 раза в течение 1 дня или 200 мг 1 раз в сутки в течение 3-х дней;
Отрубевидный лишай - 200 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней;
Дерматомикозы и кандидоз полости рта - 100-200 мг 1 раз в сутки в течение 7-15 дней (при необходимости курс повторяют);
Грибковый кератит - 200 мг 1 раз в сутки в течение 21 дня;
Системные микозы - по 100-200 мг 1-2 раза в сутки в течение 2-12 месяцев (в зависимости от возбудителя).
Побочные эффекты:
Cо стороны пищеварительной системы: боли в животе, тошнота, рвота, запор, повышение активности ферментов печени, холестатическая желтуха; в отдельных случаях - гепатит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение; в отдельных случаях - периферическая невропатия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях - отеки, застойная сердечная недостаточность и отек легких.
Аллергические реакции: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона.
Прочие: при длительном применении - дисменорея, выпадение волос, гипокалиемия.
Передозировка:
Сердечно-легочная недостаточность.
Лечение симптоматическое. Промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия. Не удаляется при проведении гемодиализа. Специфического антидота нет.
Взаимодействие:
Алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин) - риск возникновения эрготизма. Совместное применение противопоказано!
Алфентанил, элетриптан - снижение их клиренса, увеличение эффектов и токсичности.
Астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин - увеличение их концентрации в крови, удлинение интервала QT (возможна внезапная смерть). Совместное применение противопоказано!
Антациды, блокаторы Н2-рецепторов, ингибиторы H+, K+-АТФазы (омепразол), антихолинергические средства, сукральфат, снижая кислотность ЖКТ, уменьшают всасывание итраконазола; следует разобщить прием на 2 ч.
Аторвастатин, ловастатин, симвастатин - повышение их концентраций в плазме, развитие рабдомиолиза. Совместное применение противопоказано!
Блокаторы кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, верапамил) - возникновение отеков, усиление отрицательного инотропного действия итраконазола.
Будесонид, дексаметазон, метилпреднизолон - замедление их метаболизма, усиление эффектов и токсичности.
Буспирон - значительное увеличение его концентрации в крови, усиление эффектов и токсичности.
Бусульфан, доцетаксел, алкалоиды барвинка - ингибирование их метаболизма, усиление эффектов и токсичности.
Варфарин - усиление антикоагулянтного действия.
Гипогликемизирующие средства (препараты сульфонилмочевины, например глибенкламид) - повышение их концентрации в крови, развитие гипогликемии.
Диазепам, алпразолам, мидазолам, триазолам - повышение их концентрации в крови, усиление и удлинение их седативного и снотворного действия.
Дигоксин - повышение его концентрации в крови и токсичности.
Диданозин - снижение кислотности ЖКТ, ингибирование всасывания итраконазола; следует разобщить прием на 2 ч.
Дизопирамид - риск удлинения интервала QT.
Ингибиторы CYP3A4 - увеличение плазменной концентрации итраконазола.
Индинавир, ритонавир, саквинавир - взаимное увеличение плазменных концентраций.
Индукторы CYP3A4 - увеличение клиренса итраконазола.
Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин - снижение концентрации вориконазола в крови, терапевтическая неэффективность или обострение инфекции.
Макролидные антибиотики (эритромицин, кларитромицин) - повышение концентрации и токсичности вориконазола. Совместное применение нежелательно.
Невирапин - снижение биодоступности вориконазола.
Полиеновые противогрибковые средства (включая амфотерицин В) - снижение активности полиеновых антибиотиков.
Рифампицин, изониазид - снижение содержания азолов в крови, неэффективность или обострение инфекции.
Фенитоин - повышение его концентрации в крови, усиление эффективности и токсичности.
Хинидин - повышение его концентрации в крови и риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Совместное применение противопоказано!
Циклоспорин, такролимус - усиление их токсичности.
Особые указания:
Наиболее гепатотоксическое противогрибковое средство.
У пациентов с нарушенным иммунитетом (СПИД, состояние после трансплантации органов, нейтропения) может потребоваться увеличение дозы (вследствие снижения биодоступности итраконазола).
При назначении пациентам с хронической сердечной недостаточностью необходима индивидуальная оценка соотношения пользы и риска с учетом таких факторов, как серьезность показаний, режим дозирования, индивидуальные факторы риска (наличие заболеваний сердца, в том числе ишемическая болезнь сердца, поражение клапанов), хронические обструктивные заболевания легких, почечная недостаточность. При возникновении признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности, а также нейропатии лечение итраконазолом должно быть прекращено.
В процессе лечения итраконазолом необходимо контролировать функцию печени (особенно при длительном приеме). При повышенном уровне трансаминаз препарат назначают, если ожидаемый эффект терапии превышает возможный риск поражения печени. У пациентов с циррозом печени и/или с нарушением функции почек необходимо контролировать концентрацию итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу.
Женщинам детородного возраста следует использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения, вплоть до наступления первой менструации после его завершения.
