МНН

Клинико-фармакологическая группа:
Средства для лечения ВИЧ-инфекции

АТХ:
J05AR10   Лопинавир + Ритонавир
J05AR   Комбинации противовирусных препаратов, активных в отношении ВИЧ

Фармакодинамика:
EC50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира.
В плазме крови лопинавир приблизительно на 98-99 % связывается с белками. Лопинавир связывается как с кислым α1-гликопротеином, так и с альбумином, но имеет более высокое сродство к кислому α1-гликопротеину.
Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием изоферментов системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A4. Основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью, являются 4-окси- и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары.

Фармакокинетика:
Выводится преимущественно с калом (неизмененный лопинавир - 19,8 %) , меньшая часть - с мочой (неизмененный лопинавир - 2,2 %).
Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98±5,75 л/ч.

Показания:
Синдром приобретенного иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция) у взрослых и детей в возрасте от 6 месяцев в составе комбинированной терапии.

МКБ-10
B24   Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная

Противопоказания
Гиперчувствительность к лопинавиру, ритонавиру и другим препаратам, тяжелая печеночная недостаточность, детский возраст (до 6 месяцев), кормление грудью.

С осторожностью:
Вирусные гепатиты В и С, цирроз печени, печеночная недостаточность, повышение активности трансаминаз, гемофилия А и В, дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия), беременность, пожилой возраст (старше 65 лет).

Беременность и лактация:
Применение при беременности возможно только в том случае, когда потенциальная польза от приема превосходит возможный риск для матери и ребенка. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Категория рекомендаций FDA - С.

Способ применения и дозы:
Внутрь (во время приема пищи) по 3 капсулы или 5 мл 2 раза в день (лопинавира по 400 мг и ритонавира по 100 мг 2 раза в день).
Дозу увеличивают на 33 % при использовании с эфавирензом или с невирапином.

Побочные эффекты:
Липодистрофия, перераспределение подкожно-жировой клетчатки с центральным дорсоцервикальным (горб буйвола) ожирением.
Панкреатит (возможен летальный исход); при повышении активности липазы и амилазы препарат следует отменять.
Аллергические реакции: бронхоспазм, крапивница, анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона.
Головокружение, ортостатическая гипотензия, обморок, почечная недостаточность.
Кетоацидоз, сахарный диабет, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, астения, сонливость, депрессия, спутанность сознания, тревога, потеря массы тела, аллергические реакции, анорексия, лихорадка, головная боль, артралгии.

Передозировка:
Парестезии, острая почечная недостаточность, эозинофилия. Раствор содержит алкоголь, который может вызвать токсические явления (особенно у детей).
Лечение симптоматическое.

Взаимодействие:
Лопинавир ингибирует изофермент CYP3A4 . Одновременное применение лопинавира и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (в том числе антагонистов кальция производных дигидропиридина, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессантов и силденафила) может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.
Риск значительного увеличения AUC (≥ 3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наиболее высок при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергающихся метаболизму при "первом прохождении" через печень.
Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и вызывает повышение биотрансформации некоторых препаратов, метаболизирующихся под действием изоферментов системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.
Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта. Другие препараты, ингибирующие изоферменты CYР3А, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении кетоконазола.
Лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентрации тенофовира в плазме крови (механизм взаимодействия неизвестен).
При лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались повышение активности креатинфосфокиназы, миалгии, миозит, редко - рабдомиолиз.
У ВИЧ-инфицированных детей наблюдалось снижение концентрации лопинавира при одновременном применении невирапина. Эффект невирапина у ВИЧ-позитивных взрослых может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно.
Увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 600/150 мг 2 раза в сутки в комбинации с эфавирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36 % и ритонавира от 56-92 % по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки без эфавиренза.
Эфавиренз и невирапин могут индуцировать активность изоферментов CYP3A и, соответственно, снизить концентрации других ингибиторов протеазы.
Делавирдин может вызвать повышение концентрации лопинавира в плазме.
Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира. При комбинации лопинавир/ритонавир с ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира.
Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира в плазме крови, при этом AUC существенно не изменяется. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки может потребоваться снижение дозы индинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз в сутки в комбинации с индинавиром.
Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации нелфинавира и его М8 метаболита.
Комбинация лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира.
При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33 % и Сmin на 64 % по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки.
Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации саквинавира. При одновременном применении саквинавира в дозе 800 мг 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, Сmax и Сmin по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза в сутки. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз в сутки не изучалось.
Концентрации амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.
Концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина и кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.
При одновременном применении с ритонавиром/лопинавиром могут повышаться концентрации в плазме винкристина и винбластина с последующим потенциальным увеличением частоты побочных эффектов, которые характерны для этих препаратов.
Лопинавир/ритонавир может вызвать снижение концентрации варфарина (рекомендуется контроль международного нормализованного отношения).
Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин индуцируют изоферменты CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира.
Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.
Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина.
При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней Сmax и AUC рифабутина (самого препарата и активного 25-О-дезацетилового метаболита) повышаются в 3,5 и 5,7 раз соответственно.
Учитывая значительное снижение концентрации лопинавира при одновременном применении с рифампицином, возможно ухудшение вирусологического ответа и потенциальное развитие резистентности к лопинавиру/ритонавиру, всему классу ингибиторов протеазы или другим антиретровирусным препаратам.
Дексаметазон может вызвать повышение активности изоферментов CYP3A и снижение концентрации лопинавира.
Комбинация с лопинавиром/ритонавиром может привести к повышению концентрации флутиказона и снижению сывороточной концентрации кортизола.
Сывороточные концентрации фелодипина, нифедипина и никардипина могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.
Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A, таких как ловастатин и симвастатин. Не рекомендуется комбинация лопинавира/ритонавира со статинами, поскольку увеличение концентраций статинов может привести к развитию миопатии, в том числе рабдомиолиза.
Метаболизм аторвастатина менее зависим от изоферментов CYP3A. При одновременном применении аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдается повышение Сmax и AUC аторвастатина в 4,7 и 5,9 раз соответственно. В комбинации с лопинавиром/ритонавиром аторвастатин следует применять в минимальных дозах.
Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A, поэтому они не должны взаимодействовать в лопинавиром/ритонавиром.
Концентрации циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.
Лопинавир/ритонавир вызывает снижение концентрации метадона в плазме.
Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с пероральными контрацептивами или пластырями, содержащими эстрогены, целесообразны другие или дополнительные меры контрацепции.

Особые указания:
Мониторинг количества CD4+-лимфоцитов, вирусной нагрузки, показателей периферической крови, концентрации глюкозы, триглицеридов, холестерина, мочевой кислоты, активности печеночных трансаминаз, креатинфосфокиназы, γ-глутамилтрансферазы в крови.
Отличительные характеристики
Ритонавир, лопинавир - аналоги субстрата протеазы ВИЧ-1, производные гидроксиэтиламина.