МНН

Клинико-фармакологическая группа:
Антиметаболиты

АТХ:
L01BB02   Меркаптопурин
L01BB   Аналоги пурина

Фармакодинамика:
Антиметаболит пурина. По структуре близок к пуриновым основаниям (гуанину, гипоксантину, входящим в состав нуклеиновых кислот). Действие фазоспецифично (чувствительны клетки, находящиеся в S-фазе клеточного цикла). Активируется в тканях, конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазу, переводящую препарат в тиоинозиновую кислоту. Последняя подавляет ряд реакций с участием инозиновой кислоты, включая ее превращение в ксантиновую и адениловую кислоты. Кроме того, в ходе метилирования тиоинозиновой кислоты образуется вещество, блокирующее, наряду с последней, глутамин-5-фосфорибозилпирофосфатаминотрансферазу - фермент, инициирующий путь пуринового синтеза рибонуклеотидов. Подавляет синтез ДНК и, в меньшей степени, РНК. Включение в соответствующие метаболические реакции нарушает синтез нуклеиновых кислот, играющих важную роль в процессах пролиферации тканей, в том числе опухолевых. Резистентность опухолей зачастую связана с потерей способности клеток образовывать тиоинозиновую кислоту.

Фармакокинетика:
Абсорбция из желудочно-кишечного тракта изменчивая и неполная (≤ 50 %). Абсолютная биодоступность ниже, вероятно, вследствие эффекта первого прохождения через печень. Проникает через гематоэнцефалический барьер в количествах, недостаточных для лечения нейролейкоза. Связь с белками плазмы 20 % (низкая). Биотрансформация в печени: активация и окисление ксантиноксидазами до активных метаболитов. Период полувыведения трехфазный: 47 минут (у взрослых) и 21 минута (у детей), 2,5 часа и 10 часов. Элиминация осуществляется почками посредством канальцевой секреции и клубочковой фильтрации (метаболиты обнаруживают уже через 2 часа после приема). 46 % дозы выводится за первые сутки (7-39 % в неизмененном виде). Метаболиты (тиомочевая кислота, образующаяся в результате прямого окисления с участием ксантиноксидазы, и несколько метилированных тиопуринов) и неизмененный препарат можно определить в моче на протяжении нескольких недель после прекращения лечения. Метаболиты фармакологически активны и имеют больший период полувыведения, чем собственно меркаптопурин. Концентрация меркаптопурина в плазме редко превышает 1-2 мкг/мл, что значительно осложняет контроль над ней в процессе лечения. Удаляется при гемодиализе.

Показания:
Острый лимфобластный лейкоз.
Острый миелолейкоз.
Хронический миелолейкоз.
Хорионэпителиома матки.
Ретикулез.
Хронический гранулоцитарный лейкоз.

МКБ-10
C58   Злокачественные новообразования плаценты
C91.0   Острый лимфобластный лейкоз
C91.1   Хронический лимфоцитарный В-клеточный лейкоз
C92.0   Острый миелобластный лейкоз [AML]
C92.1   Хронический миелоидный лейкоз [CML], BCR/ABL-положительный

Противопоказания
Индивидуальная непереносимость.
Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью:
Угнетение функции костного мозга (лейкопения с числом лейкоцитов меньше 3×109/л, тромбоцитопения с числом тромбоцитов меньше 100×109/л).
Острые вирусные инфекции.
Грибковые и бактериальные заболевания.
Почечная и/или печеночная недостаточность.
Гиперурикемия.
Подагра или уратный нефроуролитиаз.
Возраст до 2-х лет.
Пациентам, получавшим ранее противоопухолевую или лучевую терапию.

Беременность и лактация:
Категория действия на плод по по FDA - D. Противопоказано при беременности и грудном вскармливании.

Способ применения и дозы:
Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.
Острый лимфобластный лейкоз, острый нелимфобластный лейкоз:
- индукция ремиссии: внутрь в дозе 2,5 мг/кг (80-100 мг/м2; округляют до ближайших 25 мг) в сутки однократно или в несколько приемов. При отсутствии клинического улучшения и снижения количества лейкоцитов после лечения в течение 4-х недель возможно повышение дозы до 5 мг/кг в сутки.
- поддержание ремиссии: внутрь по 1,5-2,5 мг/кг (50-100 мг/м2) в сутки.
Хронический миелобластный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз; хорионэпителиома матки, ретикулезы, неспецифический язвенный колит (резистентный, часто рецидивирующий), болезнь Крона (резистентная, часто рецидивирующая):
- внутрь по 1,5 мг/кг в сутки; при отсутствии клинического улучшения и снижения количества лейкоцитов возможно постепенное повышение дозы до 2,5 мг/кг в сутки.

Побочные эффекты:
Кровь: анемии, лейкопения, иммуносупрессия или инфекции, тромбоцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз, панцитопения, гипоплазия костного мозга.
Пищеварительная система: потеря аппетита, тошнота, рвота, стоматит, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, диарея.
Мочевыделительная система: повышение концентрации мочевой кислоты в крови и моче, гиперурикемия или мочекислая нефропатия. Возможно обнаружение в моче кристаллов меркаптопурина у детей при высокодозной (1 тысяча мг/м2 в сутки) терапии (в сочетании с гематурией).
Нервная система: головная боль, слабость.
Кожа: кожные высыпания, зуд, потемнение кожи.
Аллергия: лекарственная лихорадка.
Репродуктивная система: супрессия гонад (аменорея или азооспермия), особенно в комбинации с алкилирующими агентами. Эффекты зависят от дозы и длительности лечения и могут быть необратимы.
Канцерогенность (мутагенность): вторичные злокачественные опухоли - потенциальный отсроченный побочный эффект многих противоопухолевых препаратов. Неясно, связано ли это с их мутагенным или иммуносупрессивным действием. Неизвестно влияние дозы и длительности лечения, но предполагают повышение риска при длительном применении. Антиметаболиты канцерогенны для животных и могут повышать риск развития вторичных злокачественных опухолей у человека, хотя и в меньшей степени, нежели алкилирующие агенты. Меркаптопурин вызывает хромосомные аномалии у человека и животных и доминантные летальные мутации у самцов крыс.
Другие: гепатотоксичность или холестаз, панкреатит.

Передозировка:
При передозировке наблюдается снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея. Характерны так же отсроченные признаки: миелосупрессия (лейкопения, тромбоцитопения и другие возможные осложнения этих состояний), нарушение функции печени, гастроэнтерит.
В качестве лечения необходима отмена препарата, гемостимулирующая терапия, постоянный контроль картины периферической крови и костномозгового кроветворения. Эффективного антагониста нет, гемодиализ практически неэффективен (токсические эффекты обусловлены в основном внутриклеточно находящимися метаболитами препарата).

Взаимодействие:
Аллопуринол, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон - возможно значительное повышение активности и токсичности меркаптопурина вследствие угнетения его метаболизма (вследствие блокады ксантиноксидазы). Рекомендовано снижение дозы меркаптопурина до 1/3-1/4 обычной дозы при таковой аллопуринола 300-600 мг в сутки. Кроме того, меркаптопурин может повышать концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, что может потребовать коррекции дозы противоподагрического препарата. Комбинирования меркаптопурина с урикозурическими противоподагрическими средствами вследствие риска возникновения мочекислой нефропатии следует избегать.
Антикоагулянты кумариновые или индандионовые - меркаптопурин может повышать антикоагулянтную активность и/или риск возникновения кровотечений вследствие угнетения синтеза факторов прокоагуляции печенью, влияния на тромбообразование или снижения антикоагулянтной активности вследствие повышения синтеза или активации протромбина.
Гепатотоксичные средства: абакавир, алдеслейкин, амиодарон, анаболические стероиды, андрогены, аспарагиназа, парацетамол (при длительной высокодозной терапии или острой передозировке), ацитретин, вальпроевая кислота, витамин А (при хронической передозировке), галотан, дантролен, дапсон, даунорубицин, дисульфирам, жировые эмульсии (при внутривенном длительном использовании), препараты железа (при передозировке), зидовудин, соединения золота, изониазид, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, иматиниб, итраконазол, карбамазепин, кармустин, кетоконазол (при приеме внутрь), ламивудин, меркаптопурин, метотрексат, метилдопа, налтрексон (при длительном использовании в высоких дозах), невирапин, никотиновая кислота (при применении в высоких дозах в качестве гиполипидемического средства в лекарственной форме замедленного высвобождения), нилутамид, нитрофураны, нестероидные противовоспалительные средства, пликамицин, рифампицин, росиглитазон, сульфаметоксазол + триметоприм, сульфаниламиды (при системном применении), тизанидин, толкапон, торемифен, третиноин, фенотиазины, фенитоин, флуконазол, флутамид, цитарабин, эпирубицин, эритромицин, эстрогены, этанол, этионамид, этретинат - при одновременном применении повышается риск развития токсических эффектов.
Иммунодепрессанты другие (азатиоприн, глюкокортикоиды, кортикотропин, муромонаб, хлорамбуцил, циклоспорин, циклофосфамид) - возможно повышение риска возникновения инфекций и вторичных злокачественных опухолей при параллельном применении.
Винкристин, метотрексат - взаимное повышение активности и токсичности при параллельном применении.
Доксорубицин - значительное повышение риска гепатотоксичности при параллельном применении.
Отмечена перекрестная устойчивость клеток к меркаптопурину и тиогуанину.
Метотрексат - при приеме внутрь в низких дозах в сочетании с меркаптопурином возможно повышение Cmax последнего на 26 %, при внутривенном введении высоких доз (2-5 г/м2) - на 108-121 %, что имеет небольшое клиническое значение вследствие значительной вариабельности биодоступности меркаптопурина и отсутствия корреляции между его концентрацией в плазме и эффективностью.
Сульфасалазин, месалазин, олсалазин - ингибируют тиопуринметилтрансферазу, возможно усиление миелотоксичности при параллельном применении.

Особые указания:
Не рекомендовано применять меркаптопурин у пациентов с ветряной оспой (в том числе недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями. В процессе лечения систематически контролируют картину периферической крови, лабораторные показатели функции печени и почек, уровень мочевой кислоты в крови. Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей. При применении у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек требуется коррекция режима дозирования.