МНН

Клинико-фармакологическая группа:
Антиметаболиты

АТХ:
L01BA   Аналоги фолиевой кислоты
L01BA01   Метотрексат

Фармакодинамика:
Ингибитор дегидрофолатредуктазы, которая превращает дегидрофолиевую в тетрагидрофолиевую кислоту, являющуюся донором одноуглеродных групп в реакции синтеза тимидалата и пуриновых нуклеотидов, участвующих в синтезе ДНК. Внутри клеток метотрексат путем полиглутамирования превращается в активные метаболиты, которые ингибируют фолатзависимые ферменты: 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АКАИР) транс-амилазу и тимидилатсинтетазу. Противоопухолевая активность определяется нарушением синтеза фолатов.
Фолиевая кислота необходима для синтеза de novo пуриновых и пиримидовых оснований. Подавляет клеточный митоз, синтез и репарацию ДНК. Проявляет активность в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, так обладает S-фазовой специфичностью. Тормозит рост злокачественных новообразований. Проявляет тропизм к клеткам опухолей костного мозга, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря, эмбриона.
Применение метотрексата для лечения ревматоидного артрита обусловлено влиянием на метаболизм пуринов, угнетением активности Т- и В-лимфоцитов, угнетением связывания ИЛ 1 с мембранными рецепторами, повышением чувствительности CD95 активированных Т клеток, что приводит к развитию апоптоза.

Фармакокинетика:
После приема внутрь натощак до 60% абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема внутрь, через 30-60 мин - при внутримышечном введении. Связь с белками плазмы составляет около 50%.
Терапевтический эффект развивается после начала приема. Метаболизм в печени до активных полиглутаминов, сохраняющихся в тканях в течение нескольких месяцев.
Период полувыведения составляет 3-10 ч. Элиминация почками после однократного введения в течение 24 ч в неизмененном виде, около 10% элиминируется с фекалиями.

Показания:
Применяется при остром лимфолейкозе, раке кожи, трофобластической болезни, раке почечной лоханки и мочеточников, раке пищевода, плоскоклеточном раке головы и шеи, раке полового члена, медуллобластоме, ринобластоме, лимфогранулематозе. Используется для терапии тяжелых форм псориаза и ревматоидного артрита.

МКБ-10
C67   Злокачественные новообразования пузыря
C81   Лимфома Ходжкина
C81-C96   ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ ЛИМФОИДНОЙ, КРОВЕТВОРНОЙ И РОДСТВЕННЫХ ИМ ТКАНЕЙ
C71   Злокачественные новообразования головного мозга
C69-C72   ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ ГЛАЗА, ГОЛОВНОГО МОЗГА И ДРУГИХ ОТДЕЛОВ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
C62   Злокачественные новообразование яичка
C60-C63   ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ОРГАНОВ
C58   Злокачественные новообразования плаценты
C54   Злокачественные новообразования тела матки
C53   Злокачественные новообразование шейки матки
C51-C58   ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ОРГАНОВ
C50   Злокачественные новообразование молочной железы
C49   Злокачественные новообразования других типов соединительной и мягких тканей
C40   Злокачественные новообразования костей и суставных хрящей конечностей
C30-C39   ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ И ГРУДНОЙ КЛЕТКИ
C16   Злокачественные новообразования желудка
L40   Псориаз
C91.0   Острый лимфобластный лейкоз

Противопоказания
Лейкопения, тромбоцитопения, иммунодефицитные состояния, тяжелые нарушения функций печени и почек.
Индивидуальная непереносимость.

С осторожностью:
Язвы полости рта и желудочно-кишечного тракта, подагра, инфекционные заболевания, детский и пожилой возраст.

Беременность и лактация:
Рекомендации по FDA - категория Х. Обладает тератогенным действием, противопоказан при беременности и в период лактации.

Способ применения и дозы:
Применение у детей
Внутрь или внутримышечно по 20-40 мг/м2 еженедельно.
Взрослые
Внутрь перед едой: начальная доза - 2,5-5 мг с постепенным увеличением до 7,5-25 мг/нед.
Внутривенно: 1000-1200 мг/м2 в течение 1-6 ч. Повторная инфузия проводится через 1-3 нед.
При псориазе: внутрь по 10-50 мг один раз в неделю.
При ревматоидном артрите: по 5-15 мг внутримышечно один раз в неделю.
Высшая суточная доза: 1200 мг/м2.
Высшая разовая доза: 1200 мг/м2.

Побочные эффекты:
Центральная и периферическая нервная система: утомляемость, головокружение, афазия, судороги.
Система кроветворения: анемия, тромбоцитопения, лейкопения.
Пищеварительная система: язвенный стоматит, анорексия, тошнота, редко - мелена, диарея, панкреатит, жировая дистрофия печени.
Мочевыделительная система: гематурия, цистит.
Репродуктивная система: олигоспермия, снижение либидо, нарушения менструального цикла, импотенция.
Аллергические реакции.

Передозировка:
Симтомы: усиление побочных эффектов.
Лечение: введение кальция фолината в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Гемодиализ.

Взаимодействие:
Усиление токсических эффектов отмечается при одновременном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами, барбитуратами, кортикостероидами, сульфаниламидами, тетрациклинами, парааминогиппуровой и парааминобензойной кислотой, пробенецидом, хлорамфениколом.
Снижается эффективность при приеме фолиевой кислоты и ее производных.
Происходит блокирование метотрексата аспарагиназой при одновременном применении.
Снижает всасывание препарата с одновременным приемом неомицина.
Сочетание с живыми вирусными вакцинами приводит к интенсификации репликации вакцинного вируса и усилению побочных эффектов вакцинации.
Усиливает действие кумариновых и индандионовых антикоагулянтов.
Несовместим с окисью азота, так как возможно развитие тяжелой миелосупрессии.

Особые указания:
Лицам репродуктивного возраста рекомендуется пользоваться надежными противозачаточными средствами при лечении метотрексатом и в течение трех месяцев после окончания терапии.