МНН

Клинико-фармакологическая группа:
Гиполипидемические средства в комбинациях

АТХ:
C10BA09   Розувастатин и фенофибрат

Фармакодинамика:
Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором HMG-CoA редуктазы, фермента, который превращает HMG-CoA в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью розувастатина является печень, где происходит синтез холестерина и катаболизм ЛПНП. Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, увеличивает абсорбцию и катаболизм ЛПНП, что приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП и, таким образом, к снижению общих ЛПНП и ЛПОНП. Повышает холестерин ЛПВП, а также снижает уровень аполипопротеина B (ApoV), отличного от холестерина ЛПВП, холестерина ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеина А-1 (Аполипопротеин А-1).
Фенофибрат представляет собой производное фиброевой кислоты, способность которого изменять концентрацию липидов в организме человека опосредуется активацией PPAR-альфа. Воздействие фенофибрата на липопротеины, описанные выше, приводит к снижению концентрации ЛПНП и ЛПОНП, которые включают апопротеин В, и увеличению концентрации ЛПВП, которые включают апопротеины AI и AII. Активируя PPAR-альфа, фенофибрат увеличивает липолиз и выведение атерогенных липопротеинов с высоким уровнем триглицеридов из плазмы крови за счет активации липопротеинлипазы и снижения синтеза апопротеина CIII. Активация PPAR-альфа также приводит к усилению синтеза апопротеинов AI и AII. Кроме того, за счет коррекции нарушений синтеза и катаболизма ЛПОНП фенофибрат увеличивает клиренс ЛПНП и снижает концентрацию плотных и мелких частиц ЛПНП, что наблюдается у пациентов с атерогенным липидным фенотипом и является обычным заболеванием у пациентов с риском коронарных артерий. заболевание артерий. Фенофибрат снижает агрегацию тромбоцитов, снижает повышенный уровень фибриногена в плазме, способен незначительно снижать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом; снижает уровень мочевой кислоты в крови.

Фармакокинетика:
Сmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%. Связь с белками плазмы составляет около 90%. Метаболизм розувастатина происходит преимущественно в печени. Около 90% дозы выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный T1/2 составляет примерно 19 ч.
После перорального приема фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами. В плазме крови обнаруживается только основной активный метаболит фенофибрата - фенофибриновая кислота. Фенофибрат не является субстратом изофермента CYP3A4 и не участвует в микросомальном метаболизме. Исходный фенофибрат в плазме крови не обнаруживается. Cmax в плазме достигается через 2-4 часа после приема внутрь. При длительном применении концентрации в плазме остаются стабильными вне зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Связывание с белками плазмы (альбумином) высокое - более 99%. Выводится преимущественно почками в виде конъюгата фенофиброевой кислоты и глюкуронида. В течение 6 дней фенофибрат практически полностью выводится.

Показания:
Взрослым пациентам, которым показан одновременный прием розувастатина и фенофибрата в соответствующих дозах, при первичной гиперхолестеринемии (тип IIа по классификации Фредриксона) или смешанной гиперхолестеринемии (тип IIb по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, снижение массы тела, физические упражнения) оказываются недостаточными; при гипертриглицеридемии (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете.

МКБ-10
E78.0   Чистая гиперхолестеринемия

Противопоказания
Повышенная чувствительность к розувастатину или фенофибрату; тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), включая билиарный цирроз и персистирующее нарушение функции печени неясной этиологии; заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); тяжелое и умеренное нарушение функции почек (КК ниже 60 мл/мин); миопатия; предрасположенность к развитию миотоксических осложнений; миотоксичность на фоне применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе; указание в анамнезе на фотосенсибилизацию или фототоксичность при лечении фибратами или кетопрофеном; заболевания желчного пузыря в анамнезе; хронический или острый панкреатит, за исключением случаев острого панкреатита, обусловленного выраженной гипертриглицеридемией; одновременное применение циклоспорина, других фибратов или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (правастатин, аторвастатин, симвастатин и т.д.); беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции; возраст до 18 лет.

С осторожностью:
Почечная недостаточность легкой степени; одновременный прием пероральных антикоагулянтов; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, или неконтролируемые судорожные припадки; возраст старше 65 лет; расовая принадлежность (азиатская раса).

Беременность и лактация:
Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:
Внутрь, 1 раз/сут. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг + 145 мг. При необходимости доза может быть увеличена через 4 недели до максимальной - 10 мг + 145 мг.

Побочные эффекты:
Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет 2 типа.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.
Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - кашель, одышка, интерстициальное заболевание легких.
Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, запор.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности сывороточных трансаминаз.
Со стороны костно-мышечной системы: часто – миалгия.
Прочие: часто – астения.
Данные лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - повышение концентрации гомоцистеина в крови.

Взаимодействие:
Фенофибрат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов и может повысить риск кровотечений, что связано с вытеснением антикоагулянта из мест связывания с белками плазмы крови. В начале лечения данной комбинацией рекомендуется снизить дозу антикоагулянта приблизительно на треть с последующим постепенным подбором дозы. Подбор дозы рекомендуется проводить под контролем МНО.
Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивных средств.
Пациенты, применяющие фенофибрат одновременно с лекарственными препаратами, метаболизируемыми изоферментами CYP2C19 и CYP2A6 и особенно CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, должны находиться под тщательным наблюдением, при необходимости рекомендуется корректировать дозы этих препаратов.

Особые указания:
Перед назначением данной комбинации следует провести лечение для устранения причины вторичной гиперхолестеринемии, например, при неконтролируемом сахарном диабете 2 типа, гипотиреозе, нефротическом синдроме, диспротеинемии, обструктивных заболеваниях печени, последствиях медикаментозной терапии, алкоголизме.
У пациентов с гиперлипидемией, принимающих эстрогены или гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, необходимо выяснить, имеет гиперхолестеринемия первичную или вторичную природу. В таких случаях повышение концентрации липидов может быть вызвано приемом эстрогенов.
При приеме фенофибрата и других гиполипидемических препаратов, описаны случаи токсического влияния на мышечную ткань, с или без почечной недостаточности, включая миалгии, миопатии и очень редкие случаи рабдомиолиза. Частота такого нарушения повышается в случае гипоальбуминемии и нарушений функции почек в анамнезе. Совместное применение фенофибрата и розувастатина допустимо только при отсутствии заболевания мышц в анамнезе и в условиях пристального контроля, направленного на выявление признаков развития токсического влияния на мышцы. Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала. Применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу, если активность трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапию основных заболеваний необходимо проводить до начала лечения розувастатином.