ТРЕТИНОИН
Клинико-фармакологическая группа:
Другие противоопухолевые средства
АТХ:
L01XX Прочие противоопухолевые препараты
L01XX14 Третиноин
Фармакодинамика:
Точный механизм всех эффектов третиноина неизвестен. Возможно, изменение гена, приводящее к подавлению синтеза белка. Местно (противоугревой и кератолитический): увеличение митоза эпидермальных клеток (обновление) и проницаемости кожи, ослабление связи между ороговевшими клетками (удаление имеющихся акне и препятствие формированию новых), увеличение синтеза фолликулярного эпителия и ингибирование синтеза кератина (препятствие образованию кератиновой закупорки выводных протоков). Местно (гипопигментный): уменьшение меланина в эпидермисе (ингибирование меланогенеза), уплотнение связей зернистого слоя (утолщение). Местно (фотозащитный): ингибирование УФ-индуцированного эффекта стимуляции ген-транскрипционного фактора (AP-1), ингибирование продукции меланопротеиназных ферментов, вызывающих повреждение матрицы кожи.
Системно: индукция дифференцировки и уменьшение пролиферации лейкемических промиелоцитов, активация начального созревания промиелоцитов и перезаселение костного мозга нормальными поликлоновыми гемопоэтическими клетками.
Фармакокинетика:
Абсорбция при приеме внутрь 50 %, быстрая, зависимость от приема пищи не выявлена, предполагают потенцирование абсорбции других ретиноидов. Связь с белками плазмы более 95 % (в основном с альбумином). Биотрансформация в печени с участием изоферментов системы цитохрома P450 и с образованием изотретионина, 4-оксо-транс-ретиноевой кислоты, 4-оксо-цис-ретиноевой кислоты. Период полувыведения составляет 0,5-2 ч. Время достижения максимальной концентрации 1-2 ч (при приеме внутрь). Элиминация почками (63 % за 72 ч), с фекалиями (31 % в течение 6 дней).
При местном применении абсорбируется до 8 % дозы из безводных форм и до 1,41 % из водных форм, абсорбция увеличивается при значительных площадях обработки и большем времени экспозиции при хроническом дерматозе. Элиминация почками (4,45 % дозы), с фекалиями (1,58 % дозы).
Показания:
Индукция ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе (классификация по FAB - AML-M3). Препарат может назначаться как ранее не леченым больным, так и больным с рецидивами или рефрактерным к стандартной химиотерапии (дауномицину и цитозина арабинозиду или их аналогам).
МКБ-10
C92.4 Острый промиелоцитарный лейкоз
Противопоказания
Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, возраст до 12 лет по всем показаниям, возраст до 18 лет и старше 50 лет при лечении неблагоприятных воздействий солнечных лучей.
С осторожностью:
С осторожностью! Местное применение, прием внутрь.
Беременность и лактация:
Противопоказан при беременности и в период кормления грудью.
Рекомендации по FDA для системного применения категории D, для местного применения категории С.
Способ применения и дозы:
Препарат назначают внутрь в суточной дозе 45 мг/м2 поверхности тела в 2 приема (для взрослых - примерно 8 капсул). Для детей рекомендуется та же доза, если только не возникают тяжелые токсические явления (в частности, дозу необходимо снизить, если у ребенка появляются невыносимые головные боли).
Лечение следует продолжать от 30 до 90 дней до достижения полной ремиссии. После этого следует немедленно перейти на стандартную схему консолидирующей химиотерапии, например, три курса дауномицина и цитозина арабинозида с интервалом 5-6 недель.
Побочные эффекты:
Дерматологические реакции: сухость кожи, эритема, сыпь, зуд, усиленное потоотделение, алопеция, хейлит, сухость слизистых оболочек полости рта, носа, конъюнктивы и других слизистых, с признаками воспаления или без; редко - образование язв на слизистой оболочке половых органов, синдром Свита, узловатая эритема.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, внутричерепная гипертензия (главным образом, у детей), лихорадка, озноб, головокружение, спутанность сознания, тревога, возбуждение, депрессия, парестезии, бессонница, слабость.
Со стороны органов чувств: нарушения зрения и слуха.
Со стороны костно-мышечной системы: боли в костях, боли в грудной клетке; редко - миозит.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, запор, снижение аппетита, панкреатит, повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ).
Со стороны обмена веществ: повышение концентрации триглицеридов, холестерина, креатинина в сыворотке крови; в отдельных случаях - гиперкальциемия.
Со стороны дыхательной системы: плевральный выпот, одышка, дыхательная недостаточность, бронхоспазм.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма, приливы, отеки; в отдельных случаях - тромбозы.
Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитоз, выраженная базофилия с клинически проявляющейся гипергистаминемией или без нее, главным образом у пациентов с редким вариантом острого промиелоцитарного лейкоза с базофильной дифференциацией.
Решение о прерывании или продолжении терапии должно основываться на оценке соотношения преимуществ лечения и степени тяжести побочных эффектов.
Синдром ретиноевой кислоты при остром промиелоцитарном лейкозе.
Передозировка:
До настоящего времени случаи острой передозировки не описаны. По-видимому, случайная передозировка третиноина будет проявляться обратимыми симптомами, характерными для гипервитаминоза А. Доза, рекомендованная для больных острым промиелоцитарным лейкозом, составляет 1/4 от дозы, максимально переносимой пациентами с солидными опухолями, и является меньшей, чем максимально переносимая доза для детей.
Специфического лечения передозировки нет, однако важно, чтобы больной был помещен в гематологическое отделение.
Взаимодействие:
Поскольку третиноин метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450, существует возможность изменения фармакокинетики одновременно принимаемых препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами этой ферментной системы. К лекарственным средствам, стимулирующим активность изоферментов системы цитохрома Р450, относятся рифампицин, глюкокортикостероиды, фенобарбитал и пентобарбитал. Лекарственные средства, подавляющие активность изоферментов системы цитохрома Р450, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем и циклоспорин. Данных, которые бы свидетельствовали об изменении эффективности или токсичности этих препаратов при одновременном применении с третиноином нет.
Сведения о возможном фармакокинетическом взаимодействии между третиноином и дауномицином и цитозина арабинозидом отсутствуют.
У больных, одновременно получающих третиноин и антифибринолитические препараты (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота и апротинин), описаны редкие случаи тромботических осложнений с летальным исходом. Поэтому при необходимости назначения данной комбинации необходимо соблюдать осторожность.
Третиноин уменьшает противозачаточную эффективность малых доз прогестагенов (мини-пили).
Системная терапия ретиноидами может привести к внутричерепной гипертензии. Поскольку препараты тетрациклинового ряда также могут повышать внутричерепное давление, их не следует назначать одновременно с третиноином.
Как и другие ретиноиды, третиноин не следует применять в сочетании с витамином А из-за усиления симптомов гипервитаминоза А.
Особые указания:
У больных с гиперлейкоцитозом, возникающим на фоне монотерапии третиноином, профилактика синдрома ретиноевой кислоты заключается в подключении полнодозной химиотерапии (антрациклинами) при контроле уровня лейкоцитов. В настоящее время разработана четкая схема терапии.
1. Немедленное начало лечения, если в момент диагноза или в любое время на фоне комбинированной терапии третиноином и химиотерапией число лейкоцитов превышает 5000/мкл.
2. Подключение полнодозной химиотерапии к лечению третиноином у больных с числом лейкоцитов < 5000/мкл к моменту диагноза, если лейкоцитоз возрастает до ≥ 6000/мкл - на 1-6 дней лечения, ≥ 10 000/мкл - на 7-10 дней лечения, ≥ 15 000/мкл - на 11-28 дней лечения.
3. При возникновении самых ранних признаков синдрома ретиноевой кислоты необходимо начать курс лечения дексаметазоном (по 10 мг через каждые 12 ч в течение максимум 3 дней или до купирования синдрома).
4. При умеренном и тяжелом течении синдрома ретиноевой кислоты необходимо рассмотреть вопрос о временном прерывании терапии третиноином.
Поскольку в первый месяц терапии существует риск развития тромбоза, необходимо соблюдать осторожность при лечении больных комбинацией третиноина и антифибринолитических препаратов, таких как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота или апротинин.
Третиноин должен назначаться только больным острым промиелоцитарным лейкозом под тщательным наблюдением врача гематолога или врача онколога.
В ходе лечения больных острым промиелоцитарным лейкозом третиноином должны проводиться поддерживающие мероприятия, например, профилактика кровотечения и противоинфекционная терапия. Необходимо часто контролировать картину крови, показатели свертывания, функцию печени и концентрации триглицеридов и холестерина.