МНН

Клинико-фармакологическая группа:
Иммунодепрессанты

АТХ:
L04AC05   Ustekinumab

Фармакодинамика:
Ингибитор интерлейкина, полностью человеческие моноклональные антитела класса IgG1k с молекулярным весом около 148 600 дальтон, продуцируемые рекомбинантной клеточной линией и проходящие многоступенчатую очистку, включая инактивацию и удаление вирусных частиц. Устекинумаб обладает высоким сродством и специфичностью к субъединице р40 интерлейкинов (ИЛ) человека ИЛ-12 и ИЛ-23. Блокирует биологическую активность ИЛ-12 и ИЛ-23, предотвращая их связывание с рецептором ИЛ-12R-β1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. Устекинумаб не может связываться с ИЛ-12 и ИЛ-23, уже связанными с рецептором ИЛ-12R-β1. Поэтому не ожидается влияния на комплемент- или антителозависимую цитотоксичность клеток, несущих эти рецепторы.

ИЛ-12 и ИЛ-23 являются гетеродимерными цитокинами, которые секретируются активированными антигенпрезентирующими клетками, в частности, макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 и ИЛ-23 участвуют в иммунных реакциях, способствуя активации NK-клеток (естественные киллеры) и дифференциации и активации CD4+-T-клеток. Однако при заболеваниях, связанных с нарушением функций иммунной системы (таких как псориаз), может наблюдаться нарушение регуляции ИЛ-12 и ИЛ-23. Устекинумаб блокирует воздействие ИЛ-12 и ИЛ-23 на активацию иммунных клеток, в частности, вызываемую этими цитокинами внутриклеточную передачу сигнала и секрецию цитокинов. Таким образом, считается, что устекинумаб прерывает каскад реакций передачи сигнала и секреции цитокинов, которые играют ключевую роль в развитии псориаза.

Устекинумаб приводит к значительному ослаблению гистологических проявлений псориаза, включая гиперплазию и пролиферацию клеток эпидермиса. Эти данные согласуются с клинической эффективностью. Не оказывает существенного влияния на соотношение циркулирующих в крови иммунных клеток, включая клетки памяти и неактивированные Т-клетки, а также на концентрацию цитокинов в крови.

Анализ мРНК, выделенной из биопсийных образцов кожных очагов псориаза исходно и через 2 недели лечения показал, что применение устекинубама приводило к снижению экспрессии генов, кодирующих его молекулярные мишени - ИЛ-12 и ИЛ-23, а также генов, кодирующих воспалительные цитокины и хемокины - моноцитарный хемотаксический фактор (МСР)-1, ФНОα, интерферон-гамма - индуцибельный белок (IP)-10 и ИЛ-8. Эти данные согласуются со значительным клиническим эффектом лечения.

Клинический эффект (улучшение по шкале оценки площади и тяжести псориаза PASI (индекс площади и тяжести псориаза), по-видимому, зависит от концентрации устекинумаба в плазме крови. У пациентов с лучшим результатом по шкале PASI среднее значение концентрации устекинумаба в плазме крови было выше, чем у больных с меньшим клиническим эффектом. В целом, доля пациентов, у которых улучшение по шкале PASI достигало 75%, увеличивалась по мере повышения концентрации устекинумаба в плазме крови.

Фармакокинетика:
После однократного п/к введения в дозе 90 мг здоровым добровольцам среднее Tmax в плазме крови составляло 8.5 сут. У больных псориазом эта величина при дозах препарата 45 мг или 90 мг была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев. Абсолютная биодоступность устекинумаба после однократного п/к введения больным псориазом составила 57.2%.

Среднее значение Vd устекинумаба в терминальной фазе выведения после однократного в/в введения больным псориазом составляло 57-83 мл/кг.

Системная экспозиция устекинумаба (Сmax и AUC) у пациентов с псориазом увеличивалась пропорционально введенным дозам после однократного в/в введения доз в диапазоне от 0.09 мг/кг до 4.5 мг/кг, а также после однократного п/к введения доз в диапазоне от 24 мг до 240 мг.

Изменение концентрации устекинумаба в плазме крови с течением времени после однократных или многократных повторных введений препарата было в основном предсказуемо. Css устекинумаба в плазме крови достигается к 28 неделе при предложенном режиме терапии (вторая инъекция 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель). В среднем Css составляет 0.21-0.26 мкг/мл для дозы 45 мг и 0.47-0.49 мкг/мл для дозы 90 мг.

Кумуляции в сыворотке крови не наблюдалось при лечении в течение длительностью 12 недель.

Метаболический путь устекинумаба не известен.

Средняя величина системного клиренса устекинумаба после однократного в/в введения больным псориазом составляла 1.99 до 2.34 мл/сут/кг.

Средний период полувыведения устекинумаба у больных псориазом составлял примерно 3 недели и в разных исследованиях варьировал от 15 до 32 сут.

Концентрация в плазме крови зависит от массы тела пациента. При введении в одинаковых дозах (45 мг или 90 мг) у пациентов с массой тела более 100 кг средняя концентрация устекинумаба в плазме была меньше, чем у пациентов с массой тела менее 100 кг. Однако средняя минимальная концентрация устекинумаба в плазме крови пациентов с массой тела более 100 кг при дозе 90 мг, была сравнима с таковой в группе пациентов с массой тела менее 100 кг при дозе 45 мг.

Кажущийся клиренс и Vd составляли 0.465 л/д сут и 15.7 л соответственно. Период полувыведения устекинумаба составлял примерно 3 недели. На кажущийся клиренс влияла масса тела пациентов, при этом у пациентов с большей массой тела его величина была больше. Средний кажущийся клиренс у пациентов с массой тела более 100 кг был примерно на 55% выше такового у пациентов с меньшей массой тела. Vd у пациентов с массой тела более 100 кг был примерно на 37% выше такового у пациентов с меньшей массой тела.

У пациентов с сахарным диабетом величина кажущегося клиренса была в среднем на 29% выше, чем у здоровых пациентов.

Показания:
Лечение бляшечного псориаза средней или тяжелой степени.

Противопоказания
Гиперчувствительность, тяжелые инфекционные заболевания в острой фазе, в т.ч. туберкулез; злокачественные новообразования; детский возраст до 18 лет, беременность, кормление грудью.

С осторожностью:
Пожилой возраст, почечная и печеночная недостаточность.

Беременность и лактация:
Категория рекомендаций FDA Х.

Противопоказано при беременности и кормлении грудью.

Способ применения и дозы:
Вводят п/к.

Рекомендуемая доза составляет 45 мг. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель.

Для пациентов с массой тела более 100 кг рекомендуемая доза составляет 90 мг.

При неэффективности терапии в течение 28 недель рекомендуется рассмотреть целесообразность применения устекинумаба.

При недостаточно выраженном клиническом эффекте следует проводить коррекцию дозы по специальной схеме.

Побочные эффекты:
Наиболее серьезные побочные эффекты: злокачественные новообразования и серьезные инфекции.

Наиболее часто (>10%): назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей.

Инфекции: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит; часто - вирусные инфекции верхних дыхательных путей, воспаление подкожной жировой клетчатки. Случаи возникновения серьезной инфекции включали воспаление подкожной жировой клетчатки, дивертикулит, остеомиелит, вирусные инфекции, гастроэнтерит, пневмонию и инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головная боль, депрессия.

Со стороны дыхательной системы: часто - боль в горле и гортани, заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы: часто - миалгия, боль в спине.

Аллергические реакции: менее 2% - сыпь и крапивница.

Общие реакции: часто - усталость.

Местные реакции: часто - усталость; иногда - реакции в месте введения (боль, припухлость, зуд, уплотнение, кровотечение, кровоизлияния, раздражение).

Иммуногенность: 5% - формирование антитела к устекинумабу, которые обычно имели низкий титр.

Передозировка:
Не описана.

Взаимодействие:
Не описаны.

Особые указания:
Перед началом применения следует провести тестирование пациента на наличие туберкулеза. При наличии латентного или активного туберкулеза (в т.ч. в анамнезе) следует начать его лечение до начала применения устекинумаба. Также следует начать лечение туберкулеза у пациентов, у которых достаточный эффект от предыдущего лечения не подтвержден. В период лечения устекинумабом и после этого следует тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков и симптомов активного туберкулеза.

При развитии анафилактических и других серьезных аллергических реакций применение устекинумаба следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение.

В период лечения не рекомендуется применять вакцины, содержащие ослабленные возбудители инфекционных (вирусных или бактериальных) заболеваний, а также в период 15 недель до вакцинации (после приема последней дозы устекинумаба) и 2 недели после вакцинации. Вместе с устекинумабом можно применять вакцины, содержащие инактивированные микроорганизмы.

Безопасность и эффективность применения устекинумаба в комбинации с иммунодепрессивными препаратами и фототерапией не изучалась. Следует проявлять осторожность при рассмотрении возможности одновременного применения других иммунодепрессантов и устекинумаба, а также при переходе с терапии другим противопсориазным биологическим препаратом на терапию устекинумабом.