ВАЛАЦИКЛОВИР
Клинико-фармакологическая группа:
Противовирусные средства
Противовирусные средства (за исключением ВИЧ)
АТХ:
J05AB11 Валацикловир
J05AB Нуклеозиды и нуклеотиды
Фармакодинамика:
Фармакологическое действие - противовирусное, противогерпетическое.
Валацикловир - пролекарство, в организме быстро и почти полностью превращается в ацикловир, который после фосфорилирования приобретает специфическую активность. Ацикловир является структурным аналогом пуриновых нуклеозидов (нормальные компоненты ДНК), взаимодействует с вирусной ДНК-полимеразой и блокирует размножение вирусов. Избирательная противогерпетическая активность обусловлена сродством к тимидинкиназе Herpes simplex, Varicella zoster и вируса Эпштейна-Барр. Под действием тимидинкиназы вирусов трансформируется в ацикловирмонофосфат, при участии гуанилаткиназы клеток человека - в ацикловирдифосфат и затем - в активную форму ацикловиртрифосфат. Трифосфат блокирует репликацию вирусной ДНК за счет конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы и торможения элонгации цепи ДНК. Ацикловир in vitro активен в отношении вирусов Herpes simplex 1 и 2 типа, Varicellа zoster (менее активен, чем в отношении Herpes simplex, вследствие более эффективного фосфорилирования соответствующей тимидинкиназой), вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловируса и человеческого вируса герпеса 6 типа.
Резистентность штаммов Herpes simplex и Varicellа zoster развивается вследствие фенотипического дефицита вирусной тимидинкиназы, либо из-за скрытых изменений в тимидинкиназе или ДНК-полимеразе; устойчивость встречается в исключительных случаях у пациентов с нормальным иммунологическим статусом и значительно чаще на фоне выраженного иммунодефицита (при инфицировании ВИЧ, у больных, получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований и др.).
Фармакокинетика:
После приема внутрь валацикловир быстро абсорбируется из ЖКТ и в результате метаболизма при "первом прохождении" через кишечник и/или печень вследствие ферментативного гидролиза быстро и почти полностью (99 %) превращается в ацикловир и L-валин.
Фармакокинетика валацикловира и ацикловира после приема внутрь изучалась в 14 исследованиях на здоровых взрослых добровольцах (n=283).
При приеме валацикловира гидрохлорида в дозе 1000 мг абсолютная биодоступность ацикловира составляет 54,5±9,1 % и не зависит от приема пищи. Фармакокинетические параметры после приема различных доз валацикловира гидрохлорида не пропорциональны дозе. Так, после однократного приема валацикловира гидрохлорида в дозах 100, 250, 500, 750 и 1000 мг Cmах ацикловира достигает 0,83; 2,15; 3,28; 4,17 и 5,65 мкг/мл, AUC - 2,28; 5,76; 11,59; 14,11 и 19,52 ч·мкг/мл соответственно. После многократного приема валацикловира гидрохлорида в дозах 250, 500 и 1000 мг 4 раза в сутки в течение 11 дней Cmах - 2,11; 3,69 и 4,96 мкг/мл и AUC - 5,66; 9,88 и 15,70 ч·мкг/мл соответственно. Tmax составляет 1,6-2,1 ч. Концентрации в плазме неизмененного валацикловира низкие, Cmах ниже 0,5 мкг/мл при всех исследованных дозах, через 3 ч валацикловир уже не определяется в плазме; связывание валацикловира с белками плазмы - 13,5-17,9 %. Ацикловир биотрансформируется под действием алкоголь- и альдегиддегидрогеназы и, в меньшей степени, альдегидоксидазы в неактивные метаболиты. Метаболизм валацикловира/ацикловира не связан с ферментами цитохрома P450.
Период полувыведения валацикловира - менее 30 минут, период полувыведения ацикловира после приема валацикловира гидрохлорида составляет 2,5-3,3 ч (у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек), у пожилых пациентов (65 лет-83 года) - 3,3-3,7 ч, увеличивается у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Валацикловир выводится с мочой (45,6 %) и с фекалиями (47,12 %) в течение 96 ч. Почечный клиренс - около 255 мл/мин. Из всего количества валацикловира, выводимого почками, более 80-89 % элиминируется в виде ацикловира. Менее 1 % валацикловира выводится в неизмененном виде. После повторного применения валацикловира у пациентов с нормальной функцией почек ацикловир не кумулирует.
Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов
Заболевания печени. У пациентов с заболеваниями печени средней (цирроз, доказанный путем биопсии) или тяжелой (доказанный биопсией цирроз с/без асцита) степени выраженности скорость, но не степень превращения валацикловира в ацикловир, снижается; период полувыведения ацикловира не изменяется.
ВИЧ-инфицированные пациенты. У 9-ти пациентов с ВИЧ (число CD4 клеток < 150 клеток/мм3) при приеме валацикловира гидрохлорида в дозе 1000 мг 4 раза в сутки в течение 30 дней фармакокинетические показатели валацикловира и ацикловира не отличались от наблюдаемых у здоровых добровольцев.
Тератогенность. Валацикловир не оказывал тератогенного действия у крыс и кроликов при введении в дозах 400 мг/кг в период органогенеза (при этом концентрации в плазме превышали таковую у человека в 10 и 7 раз соответственно).
Фертильность. Валацикловир не вызывал нарушений фертильности у самцов и самок крыс, получавших внутрь дозу 200 мг/кг/сут (при этом концентрация в крови превышала таковую у человека в 6 раз).
Показания:
Опоясывающий лишай; инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусом простого герпеса (в том числе генитальный герпес); профилактика рецидивов заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса.
МКБ-10
B01 Ветряная оспа [varicella]
B02 Опоясывающий лишай [herpes zoster]
B25 Цитомегаловирусная болезнь
Противопоказания
Гиперчувствительность (в том числе к ацикловиру).
Трансплантация костного мозга.
Клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции.
С осторожностью:
Дегидратация, почечная недостаточность, неврологические нарушения (в том числе в анамнезе), вызванные приемом цитотоксических препаратов (при внутривенном введении), беременность, кормление грудью, детский возраст.
С осторожностью применять у пациентов с заболеваниями печени.
Беременность и лактация:
Рекомендации FDA категории В. Адекватные и хорошо контролируемые исследования на человеке не проведены. Исследование, включавшее 749 женщин, не обнаружило нарушений со стороны плода. При назначении животным в дозе 50-450 мг/кг не установлены нарушения со стороны плода, при подкожном введении в сверхвысоких дозах обнаружены аномалии развития головы и конечностей.
Способ применения и дозы:
Внутрь (независимо от приема пищи). Режим дозирования устанавливается индивидуально, в зависимости от показаний. Терапию рекомендуется начинать как можно раньше, наибольшая эффективность отмечается, если лечение было начато в течение 48 ч от первого появления признаков или симптомов заболевания (высыпания, боль или ощущение жжения). При опоясывающем лишае - по 1000 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней.
При простом герпесе, включая генитальный рецидивирующий герпес - по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5-10 дней.
На фоне почечной недостаточности режим дозирования устанавливают в зависимости от клиренса креатинина; в случае проведения гемодиализа препарат назначают после него.
Побочные эффекты:
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, чувство дискомфорта, боли в животе, рвота, диарея, анорексия; редко - транзиторное повышение показателей печеночных проб.
Со стороны ЦНС: головная боль, усталость, головокружение, спутанность сознания, галлюцинации; редко - нарушения сознания; в отдельных случаях - кома (обычно у пациентов с нарушением функции почек или другими предрасполагающими факторами).
Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, анафилаксия.
Прочие: редко - тромбоцитопения, одышка, нарушения функции почек, фотосенсибилизация.
Передозировка:
Головная боль, судороги, сонливость, кома, острая почечная недостаточность.
Лечение симптоматическое.
Взаимодействие:
Зидовудин - возникновение усталости.
Интерферон альфа - риск развития почечной недостаточности.
Микофеноловая кислота - взаимное подавление элиминации (особенно на фоне хронической почечной недостаточности).
Нефротоксические препараты - увеличение вероятности развития почечной недостаточности.
Пробенецид - увеличение токсического эффекта валацикловира.
Особые указания:
Пациентам пожилого возраста в период лечения необходимо увеличить объем потребляемой жидкости.
Пациенты с почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития неврологических осложнений при приеме валацикловира.
Клинический опыт применения у детей отсутствует.