МНН

Клинико-фармакологическая группа:
Средства, регулирующие функцию органов мочеполовой системы и репродукцию

АТХ:
G04BE09   Варденафил
G04BE   Препараты для лечения нарушений эрекции

Фармакодинамика:
Средство для лечения эректильной дисфункции, ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа.

Эрекция полового члена представляет собой гемодинамический процесс, в основе которого лежит расслабление гладких мышц пещеристых тел и расположенных в нем артериол. Во время сексуальной стимуляции из нервных окончаний пещеристых тел выделяется оксид азота, активирующий фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению содержания в пещеристых телах циклического гуанозинмонофосфата. В результате происходит расслабление гладких мышц пещеристых тел, что способствует увеличению притока крови в половой член.

Варденафил блокирует фосфодиэстеразу, под воздействием которой происходит расщепление циклического гуанозинмонофосфата, в результате этого действие эндогенного оксида азота в пещеристых телах во время сексуальной стимуляции усиливается, что обусловливает способность варденафила усиливать естественную реакцию на сексуальную стимуляцию.

Фармакокинетика:
Клинический эффект реализуется еще до достижения Cmax. После приема внутрь в дозах 20 мг и 10 мг начало действия - через 10 мин, что обеспечивает эрекцию, достаточную для пенетрации и успешного завершения полового акта у 34 % и 40 % пациентов с легкой и умеренной степенью эректильной дисфункции соответственно. Через 25 мин эффект наступает соответственно у 53 % и 50 % пациентов, что совпадает по времени с началом появления активного вещества в крови и быстрым нарастанием его концентрации. Продолжительность действия - 8-12 ч.

После приема внутрь варденафил быстро абсорбируется из ЖКТ. Cmax достигается, как правило, в среднем через 60 мин (от 30 до 120 мин). Абсолютная биодоступность составляет около 15 %. При приеме варденафила одновременно с пищей, содержащей большое количество жира, скорость абсорбции уменьшается: время достижения Cmax в плазме (Tmax) увеличивается до 60 мин, Cmax в среднем снижается на 20 % без существенного изменения AUC. При приеме с обычной пищей, содержащей не более 30 % жиров, фармакокинетические параметры варденафила (Cmax, Tmax, AUC) не изменяются.

Варденафил и его основной метаболит в высокой степени связываются с белками плазмы крови (до 95 %), причем это свойство является обратимым и не зависит от общей концентрации препарата.

Через 90 мин после приема варденафила внутрь в сперме здоровых мужчин обнаруживается не более 0,00012 % полученной дозы.

Варденафил метаболизируется преимущественно в печени при участии изоферментов CYP3A4, а также CYP3A5 и CYP2C9.

Средний период полувыведения варденафила составляет 4-5 ч, а основного метаболита - около 4 ч. Общий клиренс варденафила составляет 56 л/ч, конечный период полувыведения - около 4-5 ч. После приема внутрь варденафил в виде метаболитов выводится преимущественно через кишечник (91-95 % дозы), в меньшей степени - почками (2-6 % дозы).

У пациентов с незначительными (клиренс креатинина 80-50 мл/мин), умеренными (клиренс креатинина 50-30 мл/мин) и выраженными (клиренс креатинина < 30 мл/мин) нарушениями функции почек фармакокинетические параметры варденафила были сопоставимы с показателями у здоровых испытуемых. Не отмечено достоверной корреляции между клиренсом креатинина и концентрацией варденафила в плазме (AUC и Cmax).

У пациентов с незначительными и умеренными нарушениями функции печени клиренс варденафила снижается пропорционально степени нарушения функции печени. По сравнению со здоровыми мужчинами, у пациентов с незначительными нарушениями функции печени возможно увеличение AUC и Cmax в 1,2 раза, а при умеренных нарушениях функции печени - в 2,6 раза.

Показания:
Эректильная дисфункция (неспособность достичь и сохранить эрекцию, необходимую для совершения полового акта).

МКБ-10
F52.2   Недостаточность генитальной реакции

Противопоказания
Гиперчувствительность; одновременный прием нитратов или других лекарственных средств, являющихся донаторами оксида азота (ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа могут потенцировать гипотензивный эффект нитратов; соответствующий временной интервал между приемом варденафила и последующим приемом нитратов или донаторов оксида азота не определен); комбинация с альфа-адреноблокаторами (возможно развитие гипотензии).

С осторожностью:
С осторожностью применять у пациентов с анатомической деформацией полового члена (искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони), а также у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).


Сердечно-сосудистые эффекты

Поскольку сексуальная активность связана с определенной степенью кардиального риска, перед назначением препарата необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. У мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при которых сексуальная активность не рекомендована, лечение эректильной дисфункции, в том числе с использованием варденафила, как правило, проводить не следует.

При обструкции левого желудочка (например аортальный стеноз и идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) следует учитывать, что пациенты могут быть чувствительны к действию вазодилататоров, включая ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа.

Влияние на артериальное давление. Варденафил имеет свойства системного вазодилататора, что требует тщательной оценки при назначении его пациентам с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Совместное применение с сильными ингибиторами CYP3A4

Информация о безопасности долгосрочного одновременного применения варденафила с ингибиторами ВИЧ-протеазы отсутствует. При одновременном использовании с ритонавиром или индинавиром существенно повышается концентрация варденафила в плазме. Для снижения возможности появления побочных эффектов в этом случае не следует превышать однократную дозу варденафила 2,5 мг. Поскольку ритонавир пролонгирует период полувыведения варденафила (в 5-6 раз), при совместном использовании не следует превышать однократную дозу варденафила 2,5 мг в течение 72-часового периода. Пациенты, принимающие индинавир, кетоконазол 400 мг ежедневно или итраконазол 400 мг ежедневно не должны превышать дозу варденафила 2,5 мг 1 раз в день. Пациенты, принимающие кетоконазол или итраконазол в дозе 200 мг или эритромицин ежедневно не должны превышать однократную дозу варденафила 5 мг в течение 24-часового периода.

Другие эффекты

Имеются редкие сообщения о возникновении эрекции, продолжающейся более 4 ч, и приапизма (болезненная эрекция, длящаяся более 6 ч) при использовании соединений этого класса, включая варденафил. В случае возникновения эрекции, длящейся более 4 ч, пациенту следует немедленно обратиться к врачу. Несвоевременное лечение приапизма может привести к необратимому повреждению тканей полового члена и долговременной потере потенции.

Группы пациентов, которые не были включены в клинические испытания

Нет контролируемых клинических данных об эффективности и безопасности варденафила у пациентов, имеющих следующие заболевания (использование не рекомендуется до получения дальнейшей информации):

- нестабильная стенокардия; артериальная гипотензия (сАД в покое < 90 мм рт. ст.); неконтролируемая артериальная гипертензия (АД > 170/110 мм рт. ст.); недавно перенесенный инсульт, угрожающая жизни аритмия или инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев); тяжелая сердечная недостаточность;

- тяжелая печеночная недостаточность;

- заболевание почек в терминальной стадии, требующее проведения гемодиализа;

- наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, включая пигментный ретинит.

Диагностика эректильной дисфункции должна включать выявление возможных причин, лежащих в ее основе и оценку состояния больного с целью выбора адекватных методов лечения. Перед назначением варденафила необходимо обратить внимание на следующее:

Нарушение функции печени. Поскольку у добровольцев с нарушением функции печени средней степени после приема 10 мг варденафила Cmax и AUC были повышены на 130 и 160 % соответственно, в сравнении с таковыми у пациентов контрольной группы, начальная рекомендуемая доза у пациентов с умеренными нарушениями функции печени составляет 5 мг и может быть увеличена до максимальной - 10 мг. Фармакокинетика варденафила не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Врожденная или приобретенная пролонгация интервала QT. В исследовании влияния варденафила на интервал QT у 59 здоровых мужчин терапевтические дозы варденафила (10 мг) и дозы, превышающие терапевтические (80 мг) и активный контроль - моксифлоксацин (400 мг) приводили к сходному повышению интервала QTc. Это наблюдение следует учитывать при назначении варденафила. Пациентам с врожденным удлинением интервала QT и пациентам, получающим антиаритмики класса IA (например хинидин, прокаинамид) или класса III (например амиодарон, соталол), следует избегать приема варденафила.

Нарушение функции почек. У пациентов с умеренным (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина < 30 мл/мин) нарушением функции почек AUC варденафила увеличивалась на 20-30 % в сравнении с этим параметром в контрольной группе с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин). Фармакокинетика варденафила не оценивалась у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа.

Общие. Варденафил в дозах до 20 мг не увеличивает время кровотечения. Нет клинических доказательств какой-либо аддитивной пролонгации времени кровотечения при одновременном приеме с ацетилсалициловой кислотой. Варденафил не применяли у пациентов с повышенной склонностью к кровотечениям или с активной пептической язвой, поэтому при его использовании у этих групп пациентов необходимо оценить соотношение польза/риск.

Безопасность и эффективность варденафила при одновременном приеме с другими средствами для лечения эректильной дисфункции не изучалась, поэтому одновременный прием не рекомендуется.

Применение у пациентов пожилого возраста. В Фазу 3 клинических исследований варденафила было включено более 800 пожилых пациентов. Не было отмечено различий в безопасности и эффективности варденафила (5, 10 или 20 мг) между пожилыми и молодыми пациентами. Однако в связи с повышением концентрации варденафила у пожилых мужчин, начальная доза для пациентов старше 65 лет - 5 мг.

Беременность и лактация:
Варденафил не показан для применения у женщин, детей и новорожденных.

Способ применения и дозы:
Внутрь, независимо от приема пищи, начальная доза - 10 мг за 25-60 мин до полового акта; можно принимать также от 25 мин до 4-5 ч перед сексуальным контактом. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 20 мг или уменьшена до 5 мг. Максимальная рекомендуемая частота приема - 1 раз в сутки. Для достижения эффективности необходим достаточный уровень сексуальной стимуляции. Максимальная суточная доза 20 мг.

В пожилом возрасте (старше 65 лет) начальная доза 5 мг. У пациентов с незначительным нарушением функции печени изменения режима дозирования не требуется; при умеренной печеночной недостаточности начальная доза - 5 мг в сутки, в дальнейшем доза может быть увеличена максимально до 10 мг. При незначительно и умеренно выраженной почечной недостаточности коррекции режима дозирования не требуется.

Побочные эффекты:
Со стороны нервной системы: возможны головная боль, головокружение; редко - повышение мышечного тонуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможно покраснение лица; редко - повышение АД, снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: возможны - диспепсия, тошнота.

Со стороны дыхательной системы: возможна заложенность носа.

Дерматологические реакции: редко - фоточувствительность.

Со стороны половой системы: редко - приапизм.

Передозировка:
Симптомы: в исследованиях на 8 здоровых добровольцах при однократном приеме до 120 мг у большинства из них отмечались обратимая боль в пояснице/миалгия и/или нарушение зрения.

Лечение: поддерживающая терапия. Не ожидается, что диализ окажется эффективным вследствие увеличения клиренса, так как варденафил характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови и не выводится в значимых количествах с мочой.

Взаимодействие:
Ингибиторы цитохрома P450. Циметидин (400 мг 2 раза в день) не оказывал влияния на биодоступность (AUC) и Cmax варденафила при одновременном приеме с 20 мг варденафила здоровыми добровольцами.

Эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал 4-кратное увеличение AUC и 3-кратное увеличение Cmax варденафила при приеме 5 мг варденафила здоровыми добровольцами. Рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 5 мг в течение 24-часового периода при комбинации с эритромицином.

Кетоконазол (200 мг 1 раз в день) вызывал 10-кратное увеличение AUC и 4-кратное увеличение Cmax варденафила при совместном приеме с 5 мг варденафила здоровыми добровольцами. Не следует превышать дозу варденафила в 5 мг при использовании в комбинации с ежедневным приемом 200 мг кетоконазола. Поскольку более высокие дозы кетоконазола (400 мг ежедневно) могут приводить к большему повышению Cmax и AUC, не следует превышать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 24-часового периода при использовании в комбинации с кетоконазолом в дозе 400 мг ежедневно.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Индинавир (800 мг 3 раза в день) при совместном использовании с 10 мг варденафила приводил к 16-кратному увеличению AUC, 7-кратному увеличению Cmax и 2-кратному увеличению периода полувыведения варденафила. Рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 24-часового периода при использовании в комбинации с индинавиром.

Ритонавир (600 мг 2 раза в день) при совместном использовании с 5 мг варденафила приводил к 49-кратному повышению AUC и 13-кратному повышению Cmax варденафила. Взаимодействие является следствием блокирования печеночного метаболизма варденафила ритонавиром - мощным ингибитором CYP3A4, который также ингибирует CYP2C9. Ритонавир значимо пролонгирует период полувыведения варденафила до 26 ч. Поэтому рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 72-часового периода при использовании в комбинации с ритонавиром.

Другие лекарственные средства. Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между варденафилом и такими лекарственными средствами, как глибенкламид, варфарин, дигоксин, маалокс, ранитидин.

Исследования in vitro. Варденафил и его метаболиты не оказывают эффекта на CYP1A2, CYP2A6 и CYP2E1 (Ki > 100 мкМ). Обнаружен слабый ингибирующий эффект по отношению к CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, но значения Ki сильно превышают концентрации варденафила в плазме после приема лекарственных средств. Наиболее выраженная ингибирующая активность наблюдалась у метаболита варденафила - М1 - по отношению к CYP3A4: Ki=1,4 мкМ, что в 20 раз превышает Cmax М1 после приема 80 мг варденафила.

Исследования in vivo. Нитраты. Варденафил в дозе 20 мг у здоровых добровольцев среднего возраста усиливает гипотензивное действие сублингвальных нитратов (0,4 мг) при применении их через 1 и 4 ч после приема варденафила и увеличивает частоту сердечных сокращений при приеме через 1, 4 и 8 ч после приема варденафила. Потенцирование гипотензивного эффекта нитратов у пациентов с ишемической болезнью сердца не оценивалось, и сопутствующее использование варденафила и нитратов противопоказано.

Нифедипин. Варденафил 20 мг при совместном применении с нифедипином замедленного высвобождения (30 или 60 мг 1 раз в день) не оказывал влияния на относительную биодоступность (AUC) и Cmax нифедипина, который метаболизируется посредством CYP3A4. При совместном приеме нифедипин не изменял плазменный уровень варденафила. У пациентов с артериальной гипертензией, контролируемой нифедипином, доза варденафила 20 мг вызывала дополнительное снижение сАД/дАД в положении лежа на 6/5 мм рт. ст. по сравнению с плацебо.

Альфа-адреноблокаторы. Варденафил в дозе 10 или 20 мг, принимаемый здоровыми добровольцами одновременно или спустя 6 ч после приема 10 мг теразозина, вызывал развитие значимой гипотензии у достаточного числа субъектов. При одновременном приеме 10 мг варденафила и 10 мг теразозина у 6 из 8 субъектов сАД в положении "стоя" было менее 85 мм рт. ст. При одновременном приеме 20 мг варденафила и 10 мг теразозина у 2 из 9 субъектов сАД в положении "стоя" было менее 85 мм рт. ст. Когда варденафил принимали отдельно от теразозина (10 мг) с интервалом 6 ч, у 7 из 28 субъектов, получавших 20 мг варденафила, наблюдалось снижение сАД в положении "стоя" - ниже 85 мм рт. ст. В похожем исследовании с тамсулозином у здоровых добровольцев (у 1 из 24 субъектов), получавших 20 мг варденафила и 0,4 мг тамсулозина отдельно через 6 ч, сАД в положении "стоя" было ниже 85 мм рт. ст.

У 2 из 16 субъектов, получавших одновременно с варденафилом (10 мг) тамсулозин (0,4 мг), сАД в положении "стоя" было ниже 85 мм рт. ст. Безопасность совместного применения меньших доз варденафила с альфа-адреноблокаторами не оценивалась. Основываясь на этих данных, пациентам, находящимся на лечении альфа-адреноблокаторами, не следует использовать варденафил.

Ритонавир и индинавир. При совместном приеме 5 мг варденафила и 600 мг ритонавира 2 раза в день Cmax и AUC ритонавира были снижены примерно на 20 %. При совместном приеме 10 мг варденафила и 800 мг индинавира 3 раза в день Cmax и AUC индинавира были уменьшены на 40 и 30 % соответственно.

Алкоголь. При одновременном приеме с алкоголем (0,5 г/кг или примерно 40 мл абсолютного спирта для мужчины массой тела 70 кг) плазменные уровни алкоголя и варденафила не изменялись. Варденафил в дозе 20 мг не потенцировал гипотензивное действие алкоголя (0,5 г/кг) у здоровых добровольцев за период 4-часового наблюдения.

Ацетилсалициловая кислота. Варденафил (10 или 20 мг) не потенцирует увеличение времени кровотечения, вызываемого ацетилсалициловой кислотой (2 таблетки по 81 мг).

Другие взаимодействия. Варденафил не оказывал влияния на фармакодинамику глибенкламида (концентрации глюкозы и инсулина) и варфарина.

Особые указания:
Безопасность варденафила не изучена и применение препарата не рекомендуется у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени; при заболеваниях почек в терминальной стадии, требующих проведения гемодиализа; при артериальной гипотензии (систолическое давление в покое менее 90 мм рт.ст.); недавно перенесенном инсульте или инфаркте миокарда (в пределах последних 6 месяцев); нестабильной стенокардии; при наследственных дегенеративных заболеваниях сетчатки (например, при пигментном ретините).

Поскольку варденафил не применяли у пациентов со склонностью к кровотечениям и у больных с обострением язвенной болезни, назначение препарата в этих случаях возможно только после тщательной оценки соотношения риска и пользы терапии.

В исследованиях у человека при одновременном применении варденафила в качестве монотерапии не наблюдалось изменения времени кровотечения.

В связи с тем, что сексуальная активность связана с определенной степенью кардиального риска, перед назначением варденафила по поводу эректильной дисфункции необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента.

Варденафил не предназначен для применения у детей.

Перед применением у пациентов, деятельность которых связана с управлением транспортными средствами и работой с механизмами, необходимо выяснить их индивидуальную реакцию на варденафил.