МНН

Клинико-фармакологическая группа:
Средства для лечения ВИЧ-инфекции
Противовирусные средства

АТХ:
J05AF01   Зидовудин

Фармакодинамика:
ВИЧ является РНК-содержащим вирусом, поэтому для осуществления жизненного цикла ему необходима транскрипция вирусной РНК в ДНК с помощью обратной транскриптазы. Зидовудин в клетке фосфорилируется в активный 5´-трифосфат метаболит, зидовудин трифосфат, который за счет структурного сходства встраивается в синтезируемую цепь ДНК, нарушает присоединение новых нуклеотидов и прекращает ее дальнейший синтез.
Зидовудин обладает в 100 раз меньшим угнетающим действием в отношении ДНК полимеразы клеток человека.
Устойчивость к зидовудину объясняется появлением у обратной транскриптазы способности к дискриминации активного метаболита зидовудина от естественных нуклеотидов.
Побочные эффекты зидовудина обусловлены его взаимодействием с ДНК ролимеразой гамма, что приводит к нарушению синетза митохондриальной ДНК.

Фармакокинетика:
Фармакокинетика
При приеме внутрь задовудин быстро всасывается, пик концентрации в плазме отмечен через 0,5-1,5 часа. Биодоступность при приеме внутрь составляет 64% и не зависит от приема пищи. Значение AUC не зависит от лекарственной формы (таблетки, сироп, капсулы). Кажущийся объем распределения достигает 1,6 л/кг. Около 38% зидовудина связывается с белками крови. Соотношение СМЖ/плазма крови достигает 0,6. Более 60% зидовудина подвергается глукуронизации. Системный клиренс составляет 1,6 л/ч/кг, почечный - 0,34 л/ч/кг. Период полуэлиминации (T1/2) находится в пределах 0,5-3 ч.

Показания:
Лечение ВИЧ-инфекции, вызванной ВИЧ-1 (в составе высокоактивной антиретровирусной терапии; HAART), у взрослых и детей с массой тела более 30 кг;
Профилактика трансплацентарного ВИЧ-инфицирования плода (при беременности, в родах, у новорожденных, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей).

МКБ-10
B20-B24   БОЛЕЗНЬ, ВЫЗВАННАЯ ВИРУСОМ ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА [ВИЧ]

Противопоказания
Угрожающие жизни аллергические реакции (анафилаксия, синдром Стивена-Джонса) на зидовудин или какие-либо компоненты лекарственных форм.
С осторожностью:
Назначается с осторожностью пациентам с угнетением косного мозга (число гранирулоцитов < 1000 клеток/мм3 или гемоглобин <9,5 г/дл), миопатией или миозитом, лактатным ацидозом, выраженной гепатомегалией со стеатозом, выраженным нарушением функции печени. Факторами риска могут быть ожирение и длительное применение препаратов для лечения ВИЧ.
Беременность и лактация:
Категория действия на плод по FDA - С

Не рекомендуется назначать женщинам до 14 недели беременности. При необходимости применения препарата до 14 недели беременности следует тщательно соотнести предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода.
Способ применения и дозы:
Для лечения ВИЧ инфекции, вызванной ВИЧ-1 взрослым пациентам рекомендуется прием внутрь в дозе 600 мг/сутки, за 2-3 приема в составе комбинированной антиВИЧ терапии. Детям доза зидовудина может рассчитываться в зависимости от веса или поверхности тела. Рекомендуемая доза зидовудина 480 мг/м2/день делится на 2-3 приема.

Для профилактики трансплацентарной передачи ВИЧ: по 100 мг 5 раз в сутки до начала родов. В период родов назначают внутривенное введение зидовудина в дозе 2 мг/кг в течение 1часа, затем 1 мг/кг/час до пересечения пуповины. Новорожденному зидовудин вводят через 12 ч после рождения до 6 недель в дозе 8 мг/кг/день внутрь или 6 мг/кг день внутривенно.

Побочные эффекты:
Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, бессонница, сонливость, слабость, вялость, снижение умственной работоспособности, тремор, судороги, тревога, депрессия, спутанность сознания.

Со стороны органов чувств: макулярный отек, амблиопия, фотофобия, вертиго, потеря слуха.

Со стороны системы кроветворения: угнетение костного мозга, анемия, нейтропения, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга, апластическая или гемолитическая анемия.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диспепсия, дисфагия, анорексия, извращение вкуса, боль в животе, диарея, метеоризм, вздутие живота, пигментация или изъязвление слизистой оболочки полости рта, гепатит, гепатомегалия со стеатозом, желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных ферментов, панкреатит.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, ринит, синусит.

Со стороны мочевыделительной системы: учащенное или затрудненное мочеиспускание, гиперкреатининемия.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: лактатный ацидоз, гинекомастия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, миопатия, спазм мышц, миозит, рабдомиолиз, повышение активности КФК, ЛДГ.

Со стороны кожных покровов: пигментация ногтей и кожи, повышенное потоотделение, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, васкулит, анафилактические реакции.

Зидовудин может вызвать перераспределение жировой ткани, в частности, "центральное" ожирение.

Прочие: недомогание, боль в спине и груди, лихорадка, гриппоподобный синдром, болевой синдром различной локализации, озноб, повышение активности сывороточной амилазы, развитие вторичной инфекции, перераспределение жировой ткани.

Передозировка:
Передозировка

Специфические симптомы передозировки отсутствуют, отмечают типичные для зидовудина нежелательные реакции: слабость, головную боль, рвоту, гематологические нарушения. Гемодиализ и перитонеальный диализ незначительно влияют на выведение зидовудина, но увеличивают выведение метаболита зидовудина глукуроната.

Взаимодействие:
Парацетамол увеличивает частоту возникновения нейтропении вследствие угнетения метаболизма зидовудина (оба препарата глюкуронируются).

Ингибиторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. ацетилсалициловая кислота, морфин, кодеин, индометацин, вальпроевая кислота, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, инозин пранобекс) повышают концентрацию зидовудина в плазме, так как зидовудин является субстратом микросомальных ферментов печени .

Лекарственные средства, обладающие нефротоксичным и миелосупрессивным действием (дапсон, пентамидин, пириметамин, амфотерицин В, флуцитозин, ганцикловир, винкристин, винбластин, интерферон альфа, доксорубицин, котримоксазол), увеличивают риск токсического действия зидовудина.

Пробеницид и другие ингибиторы канальцевой секреции удлиняют T1/2 зидовудина.

При совместном применении с фенитоином возможно изменение концентрации последнего в крови.

Зидовудин увеличивает концентрацию флуконазола в плазме.

Отмечается синергизм с другими лекарственными средствами, применяемыми для лечения инфекции ВИЧ (особенно ламивудином), в отношении репликации ВИЧ в культуре клеток. Ставудин снижает эффективность зидовудина in vitro, поэтому их одновременное применение не рекомендуется.

Рифампицин снижает концентрацию зидовудина в плазме, что может приводить к снижению эффективности последнего (не рекомендуется применять одновременно).

Абсорбция зидовудина снижается при одновременном приеме с кларитромицином; в связи с этим рекомендуется принимать данные препараты с интервалом в 2 ч.

Лучевая терапия усиливает миелосупрессивное действие зидовудина.

Нуклеозидные аналоги, нарушающие репликацию ДНК, такие как рибавирин, могут in vitro снижать противовирусную активность зидовудина. Одновременное применение таких лекарственных средств с зидовудином не рекомендуется.

Одновременное применение зидовудина и доксорубицина не рекомендуется из-за взаимного ослабления активности каждого из лекарственных средств in vitro.

Одновременное применение с ганцикловиром, интерфероном альфа, рибавирином, др. лекарственных средств, угнетающими костномозговое кроветворение, в т.ч. цитостатическими средствами может усилить гематотоксичность зидовудина.

Особые указания:
Во время лечения необходимо проводить систематический контроль картины периферической крови: 1 раз в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, затем - 1 раз в месяц.

Гематологические изменения появляются обычно через 4-6 нед от начала терапии (анемия и нейтропения чаще развиваются на фоне высоких доз зидовудина (1.2-1.5 г/сут) у больных со снижением содержания СD4+-клеток, с запущенной ВИЧ-инфекцией (при сниженном резерве костного мозга до начала терапии), дефицитом цианокобаламина. При снижении гемоглобина более чем на 25% или снижении числа нейтрофилов более чем на 50% по сравнению с исходным значением, анализ крови проводят чаще. Лактатацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом могут иметь фатальный исход, поэтому при появлении клинических или лабораторных признаков данных состояний зидовудин следует отменить. Факторы риска лактатацидоза - гендерный (женский пол), ожирение, длительный прием противовирусных средств, представляющих собой нуклеозидные аналоги.

Антиретровирусная терапия не предотвращает передачу ВИЧ при половом контакте и через инфицированную кровь.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.