МНН

Клинико-фармакологическая группа:
Противогрибковые средства

АТХ:
J02AC   Производные триазола
J02AC01   Флуконазол

Фармакодинамика:
Противогрибковое средство. Производное триазола, проявляет противогрибковый эффект за счет блокады биосинтеза эргостерола клеточной мембраны грибов. "Мишень" для действия препарата - фермент 14-α-деметилаза.
14-α-деметилаза входит в группу ферментов, известных под общим названием цитохром Р450. Все ферменты группы цитохрома Р450 содержат гематиновый железосодержащий пигмент. Флуконазол связывается с атомом железа гематиновой группы и инактивирует 14-α-деметилазу, что приводит к нарушению синтеза эргостерола и накоплению ланостерола и других стеролов. Их включение в мембрану вместо эргостерола значительно нарушает структуру и функцию клеточной мембраны грибов.
Снижение синтеза эргостерола, а также накопление 14α-метилстеролов разрушает плотно упакованные ацильные цепи фосфолипидов мембран грибов. Дестабилизация грибковой мембраны приводит к дисфункции мембранных ферментов, в том числе участвующих в цепи транспорта электронов, и в конечном итоге к гибели клеток.
Применяют при системных микозах: кандидамикозе, криптококкозе, бластомикозе, гистоплазмозе, кокцидиоидомикозе, а также при дерматомикозах. Относительно низкий токсический профиль и высокая степень проникновения в спинномозговую жидкость делают флуконазол препаратом выбора при системном кандидозе и криптококковом менингите. Вследствие осложнений, связанных с интратекальным введением амфотерицина B, флуконазол - препарат первого ряда при кокцидиоидовом менингите. Хотя флуконазол и активен в отношении возбудителей бластомикоза, гистоплазмоза, споротрихоза, он уступает по эффективности в отношении возбудителей этих инфекций итраконазолу. Флуконазол неэффективен при аспергиллезе.

Фармакокинетика:
Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и при приеме внутрь.
После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется, его уровни в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме крови при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию при приеме внутрь. Максимальная концентрация достигается через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе.
90% равновесной концентрации достигается к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме 1 раз в сутки).
Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь 90% равновесной концентрации ко 2-му дню. Кажущийся равновесный объем приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).
Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его уровней в плазме крови.
В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составила 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес. после завершения терапии флуконазол по-прежнему определялся в ногтях.
Флуконазол выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.
Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз в сутки или 1 раз в неделю при других показаниях.

Показания:
Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), в том числе у больных с нормальным иммунным ответом и у больных СПИДом, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом.
Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в том числе у больных со злокачественными опухолями, находящихся в отделении интенсивной терапии и получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза.
Кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые оболочки полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), в том числе у больных с нормальной и подавленной иммунной функцией; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом.
Генитальный кандидоз; острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз; профилактика с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит.
Микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикозы и кожные кандидозные инфекции.
Глубокие эндемические микозы у больных с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.
Профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными опухолями, предрасположенных к развитию таких инфекций в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии.

МКБ-10
B20.5   Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других микозов
B20.4   Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями кандидоза
B35.4   Микоз туловища
B35.3   Микоз стоп
B35.2   Микоз кистей
B35.1   Микоз ногтей
B35.0   Микоз бороды и головы
B35.6   Эпидермофития паховая
B36.0   Разноцветный лишай
B37.0   Кандидозный стоматит
B37.7   Кандидозный сепсис
B37.6   Кандидозный эндокардит (I39.8*)
B37.4   Кандидоз других урогенитальных локализаций
B37.3   Кандидоз вульвы и вагины (N77.1)
B37.2   Кандидоз кожи и ногтей
B37.1   Легочный кандидоз
B37.8   Кандидоз других локализаций
B38   Кокцидиоидомикоз
B39   Гистоплазмоз
B41   Паракокцидиоидомикоз
B42   Споротрихоз
B45   Криптококкоз
B45.2   Кожный криптококкоз
B45.1   Церебральный криптококкоз
B45.0   Легочный криптококкоз
N51.2   Баланит при болезнях, классифицированных в других рубриках
Y88.0   Последствия неблагоприятного воздействия лекарственных средств, медикаментов и биологических веществ, примененных в терапевтических целях
Z51.1   Химиотерапия по поводу новообразования
Z51.0   Курс радиотерапии (поддерживающий)

Противопоказания
Гиперчувствительность (в том числе к другим азолам), одновременный прием терфенадина или астемизола, беременность, кормление грудью, детский возраст до 3 лет. Одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин.
С осторожностью:
Алкоголизм, нарушение функций печени, ИБС, хроническая обструктивная болезнь легких, нарушение электролитного баланса, заболевания клапанов сердца, цирроз печени, хроническая почечная недостаточность, возникновение сыпи на фоне применения флуконазола у лиц с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными (системными) грибковыми инфекциями, одновременный прием терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки, потенциально проаритмогенные состояния у лиц с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, одновременный прием средств, вызывающих аритмии).

Беременность и лактация:
При беременности возможно только при угрожающих жизни тяжелых инфекциях, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проводили). Имеются сообщения о различных врожденных нарушениях у младенцев, чьи матери в течение 3 месяцев и более лечились высокими дозами флуконазола - 400-800 мг в сутки по поводу кокцидиоидомикоза, хотя причинно-следственная связь этих случаев с приемом флуконазола неясна.
Категория действия на плод по FDA - C.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (концентрации флуконазола в грудном молоке сравнимы с плазменными).

Способ применения и дозы:
Внутрь, внутривенно. Доза, путь введения, продолжительность курса лечения определяются индивидуально в зависимости от показаний, состояния больного, клинического и микологического эффекта. Суточная доза зависит от характера и тяжести инфекции. У детей суточная доза не должна превышать максимальную суточную дозу для взрослых. При переводе пациента с внутривенного введения флуконазола на прием внутрь и наоборот нет необходимости изменять суточную дозу.
Взрослым при криптококкозе и генерализованном кандидозе - внутривенно, внутрь, 400 мг в 1-й день, затем по 200-400 мг в сутки; при орофарингеальном кандидозе - внутрь, 50-100 мг в сутки в течение 7-14 дней; при вагинальном кандидозе - внутрь, 150 мг однократно, при хронической форме - 1 раз в месяц по 150 мг в течение 4-12 месяцев; при микозах - по 150 мг 1 раз в неделю. Длительность терапии определяют индивидуально, она варьирует от 4 до 12 месяцев. Некоторым больным может потребоваться более частое применение.
Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИДом после завершения полного курса первичной терапии - по 150 мг 1 раз в неделю.
При атрофическом пероральном кандидозе, связанном с ношением зубных протезов, 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
При других локализациях кандидоза (за исключением генитального), например, при эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и так далее, эффективная доза обычно составляет 150 мг в сутки при длительности лечения 14-30 дней.
При баланите, вызванном Candida, флуконазол назначают внутрь однократно в дозе 150 мг в сутки.
Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза - 50-400 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для профилактики кандидоза у больных со злокачественными новообразованиями рекомендуемая доза флуконазола составляет 150-400 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза - 400 мг в сутки. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1 тыс/мкл лечение продолжают еще в течение 7 суток.
При микозах кожи, включая микозы стоп, кожи паховой области, и кандидозах кожи рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки, режим дозирования зависит от клинического и микологического эффекта. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 недели, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).
При отрубевидном лишае - 300 мг (2 капсулы по 150 мг) 1 раз в неделю в течение 2 недель, некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как в части случаев оказывается достаточным однократного приема 300-400 мг; альтернативной схемой лечения является применение по 50 мг 1 раз в день в течение 2-4 недель.
При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 месяцев и 6-12 месяцев соответственно.
При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200 мг (4 капсулы по 50 мг) - 400 мг (8 капсул по 50 мг) в сутки в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она может составлять 11-24 месяцев при кокцидиоидомикозе, 2-17 месяцев при паракокцидиоидомикозе, 1-16 месяцев при споротрихозе и 3-17 месяцев при гистоплазмозе.
Детям при генерализованном кандидозе - 6-12 мг/кг в сутки, при кандидозе слизистых оболочек - 3-6 мг/кг в сутки, для профилактики грибковых инфекций - 3-12 мг/кг в сутки.

Побочные эффекты:
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность (перекрестная со всеми азолами), другие анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции (в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница).
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, периферическая невропатия, парестезии, чрезмерная утомляемость, редко - судороги.
Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, сухость слизистой оболочки полости рта, изменения вкуса, боль в животе, рвота, тошнота, диарея, метеоризм, редко - нарушение функции печени (желтуха, гепатит, гепатонекроз, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы, гепатоцеллюлярный некроз), в том числе тяжелое.
Со стороны органов кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения (кровотечения, петехии), нейтропения, агранулоцитоз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение продолжительности интервала QT, мерцание/трепетание желудочков, пируэтная тахикардия (torsade de pointes).
Со стороны обмена веществ: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, гипергликемия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия.
Прочие: слабость, астения, периферические отеки, нейтропения, кожный зуд, отек легких, лихорадка, повышенная потливость, вертиго.
В месте нанесения: зуд, ощущение жжения во влагалище, кожная сыпь в области наружных половых органов;

Передозировка:
Симптомы: тошнота, рвота, диарея, в тяжелых случаях - судороги, галлюцинации, параноидальное поведение.
Лечение: промывание желудка, форсированный диурез, гемодиализ (трехчасовой гемодиализ снижает концентрацию препарата в плазме приблизительно на 50%), симптоматическая терапия.

Взаимодействие:
Алпразолам, диазепам, мидазолам, триазолам - повышение их концентрации в крови, усиление и удлинение их седативного и снотворного действия.
Алфентанил, элетриптан - снижение их клиренса, так как флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2С9 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4.
Амитриптилин, нортриптилин - увеличение эффекта.
Астемизол, пимозид, терфенадин, цизаприд, хинидин, эритромицин - повышение их концентрации в крови, нежелательные реакции со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades de points), удлинение интервала QT (возможна внезапная смерть, вызванная аритмией); одновременное применение противопоказано.
Буспирон - значительное увеличение концентрации буспирона в крови.
Варфарин - усиление антикоагулянтного действия. При применении флуконазола с варфарином увеличивается протромбиновое время (в среднем на 12%). В связи с этим рекомендуется тщательно следить за показателями протромбинового времени у больных, получающих препарат в сочетании с кумариновыми антикоагулянтами.
Гидрохлоротиазид - снижение элиминации почками, повышение концентрации в крови (на 40%) и токсичности флуконазола.
Гипогликемические средства (препараты сульфонилмочевины, например глибенкламид) - повышение их концентрации в крови, развитие гипогликемии.
Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал - снижение концентрации флуконазола в крови, терапевтическая неэффективность или обострение инфекции.
Макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин) - повышение концентрации и токсичности флуконазола, одновременное применение нежелательно.
Полиеновые противогрибковые средства (включая амфотерицин В) - снижение активности полиеновых антибиотиков.
Комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC на 25% и укорочению периода полувыведения флуконазола из плазмы на 20%, неэффективность, обострение инфекции. Поэтому больным, получающим одновременно рифампицин, дозу флуконазола целесообразно увеличить.
Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопровождавшемся повышением сывороточных уровней последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол.
Такролимус, циклоспорин - повышение их токсичности.
Экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2С19 (например флуконазол).

Особые указания:
Синтетический триазол, менее токсичен, чем итраконазол и амфотерицин В, хорошо проникает в спинномозговую жидкость. Максимальная биодоступность при приеме внутрь. Применяют для лечения грибковых менингитов.
Лечение флуконазолом можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных анализов, но после получения результатов этих исследований терапию необходимо изменить соответствующим образом.
В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функцию почек и печени. При возникновении нарушений функций почек и печени следует прекратить прием препарата.
Лечение необходимо продолжать до появления клинической и гематологической ремиссии (исключением является острый влагалищный кандидоз). Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.
Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь и она расценивается как определенно связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными / системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных изменений или многоформной эритемы.
В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.
Соблюдать осторожность. В период лечения необходимо воздерживаться от вождения транспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поскольку во время лечения флуконазолом может возникать головокружение и судороги.