МНН

Клинико-фармакологическая группа:
Бета-адреномиметики
Глюкокортикостероиды

АТХ:
R03AK   Симпатомиметики в комбинации с кортикостероидами или другими препаратами, исключая антихолинергические препараты
R03AK06   Салметерол и флутиказон

Фармакодинамика:
Салметерол стимулирует β2-адренорецепторы, которые находятся в мембранах гладкомышечных клеток бронхов, матки, ЖКТ, детрузора мочевого пузыря, кровеносных сосудов (сосудов скелетных мышц, легких, коронарных сосудов). При этом происходит расслабление гладких мышц бронхов, снижаются тонус и сократительная активность миометрия, мочевого пузыря, желчного пузыря и желчных протоков, моторика и тонус желудка и кишечника, расширяются кровеносные сосуды.
Салметерол липофилен, благодаря чему он не только хорошо проникает в мембраны гладкомышечных клеток бронхов, но и задерживается в липидном слое мембран, создавая своеобразное депо вещества в непосредственной близости от рецептора. Это задерживает активацию β2-адренорецепторов (по-видимому, небольшая скорость диффузии через липидные слои мембраны определяет отсроченное начало действия вещества на рецептор и является причиной медленного развития эффекта препарата).
Расслабление гладких мышц при стимуляции β2-адренорецепторов, сопряженных с Gs-белками, стимулирующими аденилатциклазу, связано с повышением уровня цАМФ и активацией цАМФ-зависимой протеинкиназы в гладкомышечных клетках. цАМФ-зависимая протеинкиназа А угнетает киназу легких цепей миозина, в результате нарушается фосфорилирование легких цепей миозина и не происходит его взаимодействия с актином. цАМФ-зависимая протеинкиназа А угнетает фосфоламбан (ингибитор Са2+-АТФазы), в результате в гладкомышечных клетках повышается активность Са2+-АТФазы, транспортирующей Са2+ из цитоплазмы в саркоплазматический ретикулум, и уменьшается концентрация цитоплазматического Са2+. Все это приводит к снижению тонуса и сократительной активности гладких мышц. Возможно повышение уровня глюкозы в крови, так как β2-адренорецепторы контролируют процесс гликогенолиза в печени и скелетных мышцах и секрецию инсулина в поджелудочной железе, а при стимуляции их активируется фосфорилаза и усиливается распад гликогена, в результате повышается уровень глюкозы в крови.
Секреция инсулина при стимуляции β2-адренорецепторов увеличивается.
Противовоспалительное действие флутиказона обусловлено взаимодействием с внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами - образованием димеров комплекса глюкокортикоид-глюкокортикоидный рецептор (освобождение рецептора от связей с белками теплового шока 70 и 90 и иммунофилина). После чего происходит проникновение активированного рецептора в ядро, связывание с глюкокортикоид-чувствительными регуляторными элементами ДНК - специфическое влияние на экспрессию генов (активация и подавление). А взаимодействие с другими белковыми факторами транскрипции, в том числе NFκB и AP-1, регулирующими экспрессию многих белков иммунной системы, приводит к подавлению экспрессии генов, кодирующими некоторые цитокины, коллагеназу и стромелизины.

Фармакокинетика:
После ингаляционного введения 10-20 % дозы салметерола достигают нижних дыхательных путей. Остальная часть дозы остается в ингаляторе, оседает на слизистой оболочке ротоглотки и затем проглатывается. Фракция, осевшая на слизистой оболочке дыхательных путей, абсорбируется в легочные ткани и кровь, но не метаболизируется в легких.
Степень связывания с белками плазмы составляет около 10 %.
Метаболизируется в печени и экскретируется преимущественно с мочой в неизмененном виде и в форме фенольного сульфата. Проглоченная часть ингаляционной дозы абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и подвергается активному метаболизму при "первом прохождении" через печень, превращаясь в фенольный сульфат. Период полувыведения более 5 ч. Выводится с фекалиями преимущественно в виде метаболитов.
Биодоступность флутиказона 30% (при ингаляции аэрозоля) и 13,5% (при ингаляции порошка). Связь с белками 91%, с транскортином незначительная. Биотрансформация в печени (CYP3A4), известен один малоактивный метаболит. Период полувыведения составляет 7-8 ч после внутривенного введения; элиминация с фекалиями и мочой (<5% в виде метаболитов).

Показания:
Бронхообструктивные заболевания:
пациентам, получающим поддерживающую терапию агонистами β2-адренорецепторов длительного действия и ингаляционными ГКС;
с сохраняющимися симптомами заболевания на фоне терапии ингаляционными ГКС;
регулярно использующим бронходилататоры, которым показана терапия ГКС).

МКБ-10
J43.9   Эмфизема (легкого)(легочная)
J43.2   Центрилобулярная эмфизема
J43.1   Панлобулярная эмфизема
J43   Эмфизема
J45.9   Астма неуточненная
J45.8   Смешанная астма
J45.1   Неаллергическая астма
J45.0   Астма с преобладанием аллергического компонента
J45   Астма
J44.9   Хроническая обструктивная легочная болезнь неуточненная
J44.8   Другая уточненная хроническая обструктивная легочная болезнь
J44.1   Хроническая обструктивная легочная болезнь с обострением неуточненная
J44   Другая хроническая обструктивная легочная болезнь

Противопоказания
Гиперчувствительность, детский возраст до 4 лет.

С осторожностью:
Туберкулез легких, грибковые, вирусные или бактериальные инфекции органов дыхания, тиреотоксикоз, феохромоцитома, сахарный диабет, неконтролируемая гипокалиемия, ИГСС, неконтролируемая артериальная гипертензия, аритмия, удлинение интервала QT на ЭКГ, гипоксия различного генеза, катаракта, глаукома, гипотиреоз, остеопороз, беременность, период лактации.

Беременность и лактация:
Категория действия на плод по FDA - C.

В исследованиях на голландских кроликах применение салметерола было связано с развитием у плода расщелины верхнего нёба, искривлением конечностей, задержкой оссификации лобных костей. В исследованиях на новозеландских кроликах применение салметерола внутрь в дозе, в 1600 раз превышающей дозы, рекомендуемые для лечения людей (из расчета на 1 м2 поверхности тела), приводило только к задержке оссификации лобных костей. Применение салметерола у крыс в дозе, в 160 раз превышающей дозы, рекомендуемые для лечения людей (из расчета на 1 м2 поверхности тела), не сопровождалось значимым неблагоприятным влиянием на плод.
Нет сведений о проникновении в грудное молоко. Обнаруживается в молоке лактирующих крыс в концентрации, сравнимой с таковой в плазме крови.

Способ применения и дозы:
Ингаляционно. Начальную дозу препарата определяют на основании дозы флутиказона, которая рекомендуется для лечения заболевания данной степени тяжести. Затем начальную дозу следует постепенно снижать до минимальной эффективной дозы.
Взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше: 2 ингаляции (25 мкг салметерола и 50 мкг флутиказона) 2 раза в сутки, или 2 ингаляции (25 мкг салметерола и 125 мкг флутиказона) 2 раза в сутки, или 2 ингаляции (25 мкг салметерола и 250 мкг флутиказона) 2 раза в сутки, или 1 ингаляция (50 мкг салметерола и 100 мкг флутиказона) 2 раза в сутки, или 1 ингаляция 50 мкг салметерола и 250 мкг флутиказона) 2 раза в сутки, или 1 ингаляция (50 мкг салметерола и 500 мкг флутиказона) 2 раза в сутки.
Дети от 4 до 12 лет: 2 ингаляции (25 мкг салметерола и 50 мкг флутиказона) 2 раза в сутки или 1 ингаляция (50 мкг салметерола и 100 мкг флутиказона) 2 раза в сутки.
При нарушении функции печени и почек, а также пожилым пациентам снижать дозы нет необходимости.

Побочные эффекты:
Салметерол: парадоксальный бронхоспазм, раздражение слизистых оболочек ротовой полости или горла, изменение вкусовых ощущений (дисгевзия), гипокалиемия, нервозность, боль в животе, тошнота, рвота, гипергликемия, тремор, сердцебиение, головная боль, аритмии (в т.ч. мерцательная аритмия, суправентрикулярная тахикардия и экстрасистолия), артралгия, аллергические реакции (кожная сыпь, ангионевротический отек), судороги скелетной мускулатуры.
Флутиказон: охриплость голоса, дисфония, раздражение слизистой оболочки глотки, кандидоз полости рта и глотки, парадоксальный бронхоспазм, кожные аллергические реакции.
При длительном применении в высоких дозах, могут отмечаться системные эффекты флутиказона: снижение функции коры надпочечников, остеопороз, задержка роста у детей, катаракта, глаукома.

Передозировка:
Симптомы: тремор, головная боль, тахикардия, подавление функции надпочечников.
Лечение: селективные бета-адреноблокаторы, отмена препарата, (через несколько дней функция надпочечников восстанавливается самостоятельно).

Взаимодействие:
Бета-адреноблокаторы снижают эффективность ингибиторов фермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, ритонавир), повышают концентрацию флутиказона в плазме крови.

Особые указания:
Состав - cалметерол - 25-50 мкг; флутиказон - 100-500 мкг.
Не подходят для купирования острых приступов бронхиальной астмы. Применять в качестве базисной терапии при неэффективности монотерапии.
По сравнению с увеличением дозы ингаляционных глюкокортикоидов комбинация не улучшает профиль безопасности и клиническое течение астмы, но улучшаются показатели ФВД.
По сравнению с монотерапией β2-адреномиметиками длительного действия снижают частоту приступов ХОБЛ, но увеличивают риск возникновения пневмонии.
По сравнению с монотерапией ингаляционными глюкокортикоидами снижают частоту приступов ХОБЛ на 9.
По сравнению с плацебо улучшают качество жизни при ХОБЛ.
Добавление β2-адреномиметиков длительного действия снижает потребность в ингаляционных глюкокортикоидах при прежнем уровне контроля бронхиальной астмы.
Мониторинг: роста и развития у детей; техники ингаляций, функции легких; денситометрии костей, офтальмологического статуса при терапии более 6 недель (риск катаракты, глаукомы, инфекционные заболевания), тонометрии.
По эффективности сопоставим с комбинацией формотерол + будесонид.